Summary

生物技術將在二十一世紀成為全球經濟與產業的主力，同時也在日常生活的各方面深刻地影響我們。由於生物技術在遺傳操作上的超強能力，衍生了在社會、倫理及法律上的許多問題，使得大多數人對生物技術產生疑慮與恐懼，甚至排斥。對於一門具有強大力量的新型態科技，這種無法駕馭的不安感正是人類的正常反應；想像遠古人類對火的恐懼，乃至控制火、使用火的歷程，以及近代工業發現電、利用電力的傳奇性過程，都是類似的情境。如今面對同樣的挑戰，是否也應該正面地去瞭解與探索，才能有效控制可能帶來的科學災難，同時享受新科技對人類所創造的進步與滿足。本文將以簡明文字說明生物技術的定義與內容，希望能把各個重要領域的操作技術原理說明清楚，以便讀者有基本的科學背景，獨立判斷生物技術所衍生的種種問題；尤其是對於人類社會、文明或倫理上的可能衝擊，則是更需要關心與討論的。

本文目錄：

生物技術的範疇 

基因操作 

細胞培養

單株抗體 

酵素工技 

其它相關科技 

美麗新世界？ 

附圖目錄 (為使文章能夠完整閱讀，將所有附圖集中在另一網頁，請用左側連結) 

參考網頁： http://juang.bst.ntu.edu.tw/JRH/biotech.htm (本文乃依照該網頁之架構寫成)

圖例說明：■ 附註說明文字；紫紅色 為文章外連結；藍色 或 深藍色 為本文內連結。

生物技術的範疇：

廣義的『生物技術』可說是無所不包，人類日常生活上的食衣住行，幾乎全部離不開生物技術的影響；通常可把『生物技術』的意義定義如下：

利用生物 (動物、植物或微生物) 或其產物，來生產對人類醫學或農業有用的物質或生物。

依此定義，則早在數千年前，埃及人就已經知道用生物技術的方法來生產啤酒或其他酒類，我們所吃的醬油、泡菜、豆腐乳、紅糟肉、養樂多、味精等，也都是利用微生物幫我們加工過的食品。酒類所含的酒精與風味、醬油或泡菜的迷人香味、紅糟肉的抗血脂物質等，都是微生物的代謝產物；而赫赫有名的青黴素，則是青黴菌為了抵抗周遭環境各種細菌，所生產的『生化武器』，但被人類利用來消滅入侵人體的細菌。

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因此，生物技術早就被人類所廣泛應用，這些產品也都符合上述定義，可稱為『傳統的生物技術』，但與現代的生物技術有點差別，而這點差異卻是所有問題的關鍵。『現代生物技術』運用生物化學、分子生物學以及分子遺傳學等現代科技利器，來改變生物個體的遺傳形質；這是在根本上控制了生物的代謝或生理，以達到生產有用物質之目的。兩種生技領域的最大差異處，在於現代生物技術是使用『細胞與分子』層次的微觀手法來進行操作，不同於傳統以『整體』動物、植物或微生物的飼養、交配或篩選方式 (圖一)。

HGP  

■『現代生物技術』之蓬勃發展，要從 1953 年在劍橋大學發現 DNA 的雙螺旋構造開始，遺傳學走進分子層次；接著是五十年的基因操作、轉殖與表現的百家齊放與爭鳴，把整個生物學帶入數百年所未見的狂潮。這個運動在『人類基因圖譜』解密的喝采聲中達到高潮，對五十年前發現 DNA 雙螺旋構造的 J.D. Watson 來說，是一個完美的句點，因為他也是『人類基因圖譜計畫 Human Genome Project』的推動者。

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生物技術產業經過數十年的發展，各種操作或技術可謂琳琅滿目，可主觀地歸納成數個範疇。 主要有 基因操作、細胞培養、單株抗體、酵素工技 等四大領域 (圖二)，以及其他生命科學相關的科技。 把單株抗體獨立列成一項，乃因於單株抗體是我自己的主要科技專長，且在學術界或產業應用上，單株抗體的使用相當多且廣泛；同時，在後基因體時代的研究上，單株抗體對抗原蛋白質的高度專一性，也將使得單株抗體的發展，進入另一個新的紀元。

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生物技術有一個特點，就是所涉及的科技種類，非常複雜且多樣，是一門『跨領域』特性極強的綜合學問。以研究系統而言，幾乎農林漁牧醫工各行業的動物、植物、微生物以及人體，都可成為生物技術的探討對象；其研究的深度與廣度，可以微觀至分子與細胞，甚至奈米級的原子層次，也可大到組織、個體、群落甚至整個生態系。最近，複製生物的倫理問題，以及基因改造物體的安全與法律問題，也把生物技術拖入法學與哲學的辯論中。因此，上面的四大領域分類只是供參考，其互相間有相當多的關聯，甚至有些是混合兩種以上之生技領域所衍生出來的新科技 (圖三)；而這種跨領域精神，正是生物技術或生物產業不折不扣的創新表現。

基因操作： 

中心教條．分子群殖．基因轉殖與表現．基因治療  

反義基因．基因序列．生物晶片．聚合脢連鎖反應 PCR

整個生物技術的根本，都起源於描述生命基本原理的一條主流程『中心教條』，而其發揚光大則造就了今日生物技術的多采與繽紛。

中心教條

基因操作是整個現代生物技術中，最重要的主流科技。在發現 DNA 的雙螺旋構造後不久，一個預期放諸四海皆準的生命公式出現了： 所有生物細胞內的運作，都要靠蛋白質為其工作機器，而蛋白質是依 DNA 所攜信息的指示，經由 RNA 所合成出來的，也就是說生命信息的流動是： DNA→RNA→蛋白質； 發現 DNA 雙螺旋構造之一的 F. Crick 戲稱此為生命表現的 中心教條 (Central Dogma)，因而有此稱呼。

若循著中心教條來看，改變 DNA 即有可能改變該生物的蛋白質表現，也就會改變該細胞的外在性狀。當科學家把外來基因的 DNA 放到大腸菌中，發現宿主大腸菌會『認養』此外來基因，並且遵循『中心教條』表現出此基因的蛋白質。但是，大腸菌認養外來基因須先經過一『歸化』手續，即外來基因必須接在一種大腸菌所特有的環形核酸中，稱為 質體 (plasmid)；接入質體內的外來基因，才能被『夾帶』入細菌內，並在宿主菌內複製與表現。有關質體如何把外來基因帶入細菌，有一網頁漫畫可供參考 (http://juang.bst.ntu.edu.tw/JRH/DNA.htm)。

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■ 質體是一種獨立的環形核酸，通常都不大，擁有若干個基因，並可自行製造蛋白質，因此也服從『中心教條』的規律。很多質體帶有抗藥性基因，會產生某些酵素類的蛋白質，而這些酵素可以水解抗生素，使抗生素失去藥效。質體另一特點是可以自由進出大腸菌，且能在新的大腸菌中複製自己，因此會把原來所含的基因轉移到新的大腸菌宿主中，是細菌取得抗藥性的方法之一 (圖四)。 

分子群殖

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『種瓜得瓜，種豆得豆』是大家都知道的事，但『種分子得分子』則是分子生物學家的絕活。 分子群殖 (molecular cloning) 技術可利用質體為載具，把目標基因如上述方法送入宿主菌中，然後大量複製自己，每一隻大腸菌中通常可複製達百個之多；而且當大腸菌分裂時，質體也會跟著複製，該段基因的數目也如數增加 (圖五)。 因此，若每個菌落有 1,000 隻大腸菌，而每隻大腸菌內含有 100 個重組質體，則每個菌落就有 1×100×1000 個質體；這種把一個分子『放大』成數萬個分子的過程，真是有如在種植核酸分子。

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回頭說明一個問題，就是如何取得目標基因？ 在早期的遺傳工程操作中，大部分的基因都還不是很清楚，因此必須把細胞的全部核酸一一切成無數小片段，然後每一段分別接入一個質體中；這一大群接有外來基因的重組質體，再各自送入大腸菌中表現，並且如上述地複製與增殖 (圖六)。 請特別注意，每一隻宿主菌只能收容一個重組質體，而每一個重組質體只含有一段核酸片段；因此這樣所得到的每一個細菌群落，雖然質體數目被放大很多，但都只含有單一種核酸片段。 如是，重組質體的數目在宿主菌中放大，每個菌落中的核酸含有足夠的分子數目，可用專一性的探針，挑出含有所要外來基因片段的群落，就可分離得到含有目標基因的純種細菌 (圖五 左下培養皿)。

■ 核酸的剪接與錄音帶剪接很像，但更為精確有效，這是利用酵素的專一性辨識能力，以及其催化能力所致。 有一大群名為『限制脢』的酵素，可以在核酸長條分子上面的特定位置切開，每一種限制脢可辨認核酸上不同位置，因此使用適當的限制脢，就可在指定的位置切開核酸；核酸連接是由一群叫做『接合脢』的酵素，把兩段核酸接在一起。

基因轉殖與表現

用上面的分子群殖方法，得到某一目標基因的核酸片段之後，就有非常多的下游工作等著，其中最重要的當然是順著『中心教條』的指示，把此段基因大量表現出它所攜帶訊息的蛋白質。 例如，第一個被大量表現以生產藥用蛋白質者，是人類的胰島素基因，可以取代原先使用的豬胰島素，防止病人發生過敏反應。

早期大部分研究工作所使用的表現宿主，都是人類最小的朋友 - 大腸菌；現在除了大腸菌，目標基因也可以有效地表現在動物或植物。例如，把人類凝血第八因子的基因轉殖到山羊細胞，並設法讓它在乳腺細胞中大量表現，則山羊的乳汁中就含有大量凝血因子，純化出來以供醫藥使用。在植物方面，最早是把螢火蟲的發光基因植入煙草中，結果轉殖之煙草可在暗處中隱隱發光；而一直都有爭議的是，把易受蟲害的棉花等植物植入抗蟲基因，但是為了商業利益也順便植入一自毀基因，一旦這種棉花受粉交配就可自動開啟，以免繁殖下一代。

基因治療

基因轉殖也應用在人體上，稱為『基因治療』；雖然還不是十分成熟，但技術在穩定地改善與進步中。 例如，血友病人體內缺乏上述凝血第八因子的正確基因，血中因為沒有該因子而無法凝血；若能把正確的基因導入病人的細胞中，並且正常表現而產生凝血因子，則可使病人正常凝血。 把正確基因導入人體的方法，與動植物之轉殖不同，是採用人類更小、更悠久的敵人與朋友 - 病毒。

病毒的構造非常簡單，通常是一顆外形像釋迦果的圓球，某些群族還長有一隻柄並接有幾隻腳。這個釋迦果的內部充滿病毒核酸，可能是 DNA 或 RNA，外殼則是由一顆顆的蛋白質組合成，這些蛋白質負責辨識並攻擊目標，在找到目標後便將其中的核酸注入宿主細胞，並且大量繁殖；流行性感冒病毒便是如此攻擊人類的呼吸道等細胞，使我們流鼻涕或頭痛。有一種腺病毒，也可以攻擊人體細胞，但若把其中所含的核酸修改及添加，使它不會產生太多不良症狀，但又可以把我們所指定的基因注入人體細胞中，則可能修正人體的錯誤基因。

反義基因

以上基因轉殖技術都是正向地表現出某個基因，產生某種蛋白質；是否能反其道而行，抑制掉我們不想表現的基因？ 例如番茄容易軟化而腐爛，是因為番茄的某一基因被啟動，產生一種酵素可把番茄的果膠質水解而造成軟化。若植入此酵素基因的反義基因 (antisense sequence)，此反義基因會抑制正常基因的表現，就可以抑制番茄的軟化。 此種番茄早已上市，的確相當堅實，不易腐爛。

但反義基因是什麼？ 生物基因的 DNA 有兩股，每股 DNA 是以 A, T, C, G 等四種鹼基所連接成的密碼，有點像電腦磁片上由 0 與 1 所組合成的訊息。兩股 DNA 中只有一股會依循『中心教條』轉錄成 RNA，然後再轉譯成蛋白質，這一股 DNA 才是有意義的，暫稱『表現股』；而另外一股 DNA 則遵循 A=T 與 C=G 配對的基本原則，其密碼剛好與表現股互補，稱為『反義股』或反義基因。反義基因在自然界中並不會表現，因此反義基因是以基因操作，硬是把本來不會表現的反義股表現出來，則其所轉錄的 RNA 序列剛好與表現股互補，互補的序列便會接合在一起，因而抑制了表現股的表現，也就抑制了該基因。

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■ 上面說兩股 DNA 只有一股會表現，到底是那一股？ 答案是『不一定』，兩股都有可能，但只能選其中之一為表現股 (圖七)。 細胞如何知道要表現那一股 DNA 的那一段？ 原來在核酸的每一股上，除了最後可轉譯成蛋白質的片段之外，在其他的部份有許多做了『記號』的核酸片段，通常都位於所表現基因的上游；負責表現工作的蛋白質看到這些記號，就知道要不要表現其下游的 DNA 了。 這些負責控制的區域，可以稱為基因的『開關』，因為不是所有的基因都一直開或關著，可能會隨著其生長期間、細胞組織、日夜改變或外來因素的影響，而隨時機動調整。

基因序列

基因被選殖出來之後，除了可以進行轉殖或表現之外，另一件更重要的工作，就是解讀這個基因本身鹼基序列的排列資訊，也就是通稱的基因序列。基因序列之所以重要，是因為這個序列可以直接轉錄成 RNA 序列，然後再轉譯成蛋白質的胺基酸序列，而胺基酸序列則是決定如何形成蛋白質正確構造，及如何進行正常蛋白質功能的根本原因。 胺基酸與蛋白質的構造關係，有一網頁漫畫可供參考 (http://juang.bst.ntu.edu.tw/JRH/Amino.htm)。 基因序列之所以重要的另一個原因，在你念完本文最後一節的  美麗新世界 就會知道。

基因定序方法有二，其中之一在 1977 年由 F. Sanger 提出，定出一種病毒五千多個鹼基序列，也因此共同獲得諾貝爾獎。再來的定序工作則越來越快，所定的生物基因也越來越大；起先是粒線體的 DNA 序列，接著就有細菌、酵母菌等微生物基因序列，再來就是動植物的基因序列，乃至於人體基因序列。

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人體基因序列是一浩大工程，共有三十億多個鹼基序列，在 2001 年已經完成初稿，是一部蘊藏著人類生命奧祕的『有字天書』，也開啟了『基因體學 genomics』及『生物資訊學 bioinformatics』的時代。 細胞核的染色體中記憶著所有核酸序列，若以磁碟片或光碟代表細胞核中的核酸資訊，則此磁碟可以分成 46 個檔案夾，類似人類的 46 條染色體，磁碟容量須達 3,000 M 位元 (圖八)。

除了紅血球沒有細胞核，以及精子或卵子細胞只含有一半染色體，我們身體上每個細胞，都攜帶有上述的完整遺傳資訊，理論上都可以重新建構一個新的個體。 但只有完整的遺傳訊息，可能還不足以啟動發育成完整的生物體，染色體上的基因需要有種種調控系統，以協調並組織生物體的正常發育過程。有點像你擁有一片光碟，裡面有 46 首音樂的資訊，但必須放在光碟機中播放，才會產生音樂；光碟機可以啟動光碟，並有解讀資訊以轉換成聲波的功能。

   proteomics  

■ 蛋白質的胺基酸序列之定序方法，比核酸定序早二十多年，整個定序的方法與手續非常辛苦，正巧也是由 F. Sanger 提出，定出了胰島素的胺基酸序列，得到 Sanger 的第一個諾貝爾獎，他的成就都與巨分子的序列有關。 如今，若能得到某基因的核酸序列，就可以很快翻成胺基酸序列，不用再辛苦地進行整個蛋白質的定序。當時看來蛋白質的定序方法好像就可以退休了，不過沒想到基因體學所帶動的『蛋白體學 proteomics』，反而加重蛋白質定序的需求。Sanger 定序是從蛋白質的一端，一個一個胺基酸切下來測定的；最近流行用『質譜儀』先把蛋白質打成大小不等的碎片，分別測定這些碎片的質量，再依其質量算出含有那些胺基酸。

■ 當科學家得到某一種生物的整體基因序列之後，『基因體學』的面貌就自然呈現。 想像你有一片光碟，裡面含有某種未知病菌的全部基因序列，你將如何利用這片光碟？ 首先，把所有可能表現出蛋白質的基因，全部找出來並翻譯成蛋白質，這個含有整體蛋白質的集合體，可說是此病菌的『蛋白體 proteome』。 然後應用電腦資料庫比對，儘可能檢定出這些蛋白質的身分，以得知這隻病菌含有那些酵素、活性因子或調節分子等，由這些蛋白質或酵素的功能，就可以湊出此病菌的代謝地圖。得到一個細胞的代謝地圖，就有如突擊隊員得到目標建築物的平面圖，可以擬定攻擊的切入點，以便有效攻克目標；同樣的，科學家就可找出此病菌的弱點，設計或開發新藥物以攻擊此病菌。

■ 上一段描述已經進入部份『生物資訊學』的領域，所有這些資訊處理的動作，如搜尋、比對、翻譯、組合、模擬、預測、設計等動作，都需靠電腦的強力運算，是生物資訊學的主要工作之一。 生物資訊學的另外一項重要工作，就是對蛋白質立體構造的模擬與預測，希望由蛋白質的胺基酸序列，就可以預測出該蛋白質的立體構造；到目前都還是一項艱鉅的工作，通常需要有其類似蛋白質的已知構造來當作樣板，才能預測得接近正確的構造。 為何預測蛋白質的立體構造如此重要？ 因為蛋白質要有正確的構造，才能有正確的功能；也就是說，預測得蛋白質的立體構造後，就可能推導出其生理功能。

■ 那麼，如何『真正地』去看到一個蛋白質的形狀呢？ 因為蛋白質太小，電子顯微鏡只能模模糊糊看到巨大蛋白質 (如抗體分子) 的外型。 若要深入看到其分子內部構造，就要以 X-射線為光源，射入蛋白質晶體，因為晶體內蛋白質分子各原子的排列關係，使 X-射線的反射有不同的折射角度，觀察如此的折射圖譜，回推原來在晶體中蛋白質的分子構造。X-線繞射分析是相當困難的工作，也是目前蛋白體學的技術瓶頸之一。

生物晶片

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DNA 是由兩股核酸長鏈捲繞成的雙螺旋，此兩股核酸之間的互補性極強，但經高溫加熱後可把兩股核酸解開，回復室溫後又可找到互補的配對而恢復原狀。用這樣的方法，若我們有一小段核酸，其鹼基序列與目標的 DNA 序列互補，則可用這小段核酸當作探針 (probe)，與經過加熱解開的目標 DNA 混合，兩者便發生互補而黏合在一起，是為『雜合反應 hybridization』；若探針分子上帶有放射性或其他螢光標誌，則目標核酸就會連上標誌而被我們觀察到 (圖九)。

雜合反應是分子生物學家的日常工具，以前目標基因都只限一或數個；但在基因體觀念引入之後，一種『高產能 high throughput』的篩檢方式產生了。因為基因體處理的是總體的基因，其數目可能上千上萬，若一一以樣本進行雜合反應，則要數千次的操作才能完成；若能把這些基因以極細微的陣列方式排列，點在固相平面上，再與待檢樣本進行上述雜合反應，則可同時檢測千萬基因；此即核酸晶片的基本設計，名為『晶片 chip』是因為要在極小的玻璃平面，點上數千萬小點的核酸，與一般所認知的電腦晶片尚無直接關係 (以後可能會有)。

核酸可以如此製成晶片，用來檢定兩種核酸分子的雜合關係；那蛋白質是否也可以如此般製成『蛋白質晶片 protein chip』，以檢定兩種蛋白質之間的交互作用關係？這的確是下一波生技產業所爭取的目標，尤其在蛋白體學開始發展之後，蛋白質之間的作用關係變得很重要。 而利用抗體來作為專一性的偵測工具，同樣可以應用在晶片的檢測方式，也就是『抗體晶片 antibody chip』的觀念，但目前全世界都還在開發的階段。

另外，利用這種微小化的觀念，也開發出『微流體 microfluidics』的裝置，以達上述『高產能』的目標；有人微流體說是把『整個實驗室』搬到一片晶片上去，此種說法是有點誇張，但若改成『實驗桌』倒也相去不遠。 其基本原理與目前所有的生化技術並無不同，但若要賦予微小化及自動化的高產能特性，就需要相當的技術；因為日常的任何物品或操作，若要縮小一萬倍或者更小，是非常困難的工作。 例如平常可以用試管或燒杯，進行 A 加 B 變成 C，接著 C 再加 D 反應成 E，最後以光度計測量 E 的濃度。 若要在大約一公分見方的小面積中，進行這個簡單的反應，就要以微導管方式，把 A 與 B 吸入一混合管中反應成 C，此混合管再會合另一導管中的 D，所反應得到的 E 則引入一可測量的小室中，再以光學儀器偵測定量之。 台灣也許可以利用現有的晶片製作經驗，在這些微小化的生物晶片製作技術中，找出具有自身特色的未來產業。

聚合脢連鎖反應 PCR

PCR 是『聚合脢連鎖反應』的縮寫，是一個極重要的技術，可說把核酸的自我複製特性發揮盡致；尤其在各種生物的基因序列漸漸被解出之後，PCR 更是如虎添翼。 PCR 的原理相當簡單，就是在核酸分子的兩個定點之間，來回進行複製，則可把該段基因放大無數倍，以供檢定之用。 更詳細的說明，請參考網站上面的動畫 (http://juang.bst.ntu.edu.tw/BCbasics/Animation2.htm#N28PCR)。

PCR 的應用極廣，尤其在檢定微量的 DNA 上，更是不可或缺。 例如，只要在犯罪現場找到一小滴血液，抽取其中的微量 DNA，就可以利用 PCR 放大任何指定的核酸片段，以便與嫌疑犯血液的 DNA 比較，是刑事案件的重要證據。PCR 技術剛被 K.B. Mullis 發展出來的時候，居然不受重視，後來發現越來越多的重要應用；不但在研究上有貢獻，在分子診斷與法醫學上更是大放異彩，Mullis 也得到 1993 諾貝爾化學獎。

細胞培養：

胚胎複製．幹細胞．植物組織培養 

生物體都由細胞組成，若把細胞分離出來在試管中培養，則可大量生產該細胞所合成的有用物質，例如植物細胞的某些二次代謝物是具有生理療效的藥物，動物的抗體則是由一群白血球所分泌製造。 但是，並非所有細胞都可以離開生物體生長；植物細胞比較容易以分離的形式培養在試管中，甚至再生成整個植株，而動物細胞通常並不容易，癌細胞與幹細胞 (stem cell) 是例外，後者是存在於骨髓或胚胎的低度分化細胞，有潛力發育成各種不同的組織或器官。

胚胎複製

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很早前就有類似胚胎複製的操作，例如當冠軍種牛的胚胎分裂成二或四個子細胞時，取出以人工方法分成數個單獨細胞，然後再分別移植回母牛子宮，如此可生出多條冠軍小牛，其原理與同卵多胞胎相同；但是這種胚胎是經過授精的有性生殖，子代會有父母雙方的特徵，與我們所熟知的桃莉羊複製方式不同。 桃莉羊的胚胎並沒有經過授精，而是從桃莉羊母親的乳腺細胞取出細胞核，放入另一個已經去掉細胞核的卵細胞中，再殖回代理孕母的子宮，發育成熟出生；它是以上述乳腺細胞核中的 DNA 為藍圖，直接發育成一個個體，沒有加入其他個體的遺傳物質，因此子代與親代的遺傳背景將一模一樣 (圖十)。

像桃莉羊的無性複製方式已經引起各方爭論，尤其若是應用在人類，可能會產生倫理與法律上種種無法預期的問題。 複製人將只有父親或母親，而且與其親代極為相似，外觀上幾乎無法分辨；雖然如此，其生長背景與歷程不同，最後成人的個性或品格實難以預料。 因此，想把複製人變成為自己的『重生』，是不切實際的想法。另外，上述的技術問題若未完全解決，就貿然應用在人體上，可能會產生如『科學怪人 Frankenstein』般的悲劇；因此，目前世界上的先進國家都已立法禁止複製人體。

■ 2001 年底的人類胚胎無性群殖引起了極大的爭議，美國一家生技公司 ACT 宣佈，把一個未受精的卵子去掉細胞核 (只有 23 條染色體)，植入一個含有完整 46 條染色體的細胞核，可以分裂生長到六個細胞的胚胎。此胚胎若能繼續生長，將可形成含有大約一百個細胞的囊胚，這些細胞都是尚未分化的幹細胞，可以控制生長成為各種不同的組織，以供殖入需要的病人體內。這是第一個報導人類胚胎複製的實驗，異議者除了因為法律禁止複製人類的胚胎之外，對於只能分裂到六或八個細胞，還不算真正成功的結果就貿然發表，也都深表不滿與抗議。 

■ 科學人相關報導

幹細胞

幹細胞是分化程度很低的細胞，可以說是『還沒賦予任務』的細胞，因此具有分化成各種組織與器官的潛力。成人體內幹細胞的大本營是骨髓，幹細胞自我增生並分化成各種血球細胞；嬰兒的幹細胞則聚集在肝臟與脾臟，並且也在血液中流動，因此臍帶血中也含有幹細胞。近來流行的臍帶血銀行，就是把自己出生時的臍帶血以超低溫保存，等到長大有需要時，可以解凍回來使用；因為是自己的血液，因此沒有排斥的問題。

幹細胞因為具有分化潛力，因此是各種人造組織或人造器官的重要起始材料。例如，幹細胞若能分化成腦神經細胞，植入巴金森病人的腦中生長，將可誘導分泌多巴胺來控制病情。 但目前最大的困難，還是在於如何正確控制幹細胞的分化，以便生成所要的組織或功能細胞，這仍有待深入的基礎研究來支持。而要由幹細胞獨立發展成一個生物器官，則是更遙遠的事；目前僅嘗試於簡單的器官，也只能以人造材料先塑成器官的構形，再於此一架構上生長細胞。

■ 在上述人造器官尚未成功之前，醫學界除了依靠捐贈取得器官外，只好求助於其他動物，而在生化上與人類最像的哺乳類，除了猴子之外就是豬，而且豬的臟器大小與人類相當接近。 問題是如何解決異種生物間的排斥問題？ 利用遺傳工程技術，可以改變豬體內細胞的某一蛋白質，例如其細胞表面一些會引發人體免疫反應的蛋白質。最近英國科學家已經『製造』出如此的豬隻，接下來的醫學應用，除了已經存在的道德問題 (異種生物間之移植)，以及接受移植的人可能感染人豬共感的反轉錄病毒外，還可能有移植後許多不可預料的醫學問題。

植物組織培養

以上對動物細胞的分化與控制技術，的確都還很困難；但對植物細胞而言，早就是家常便飯。這是因為植物的每一個體細胞，都具有分化成整株植物的能力，稱為『全能分化力 totipotency』；目前科學家還不完全明白此一神奇能力的原因，但他們早就利用在植物組織培養。 大部分植物都可誘出『癒創組織』，例如切一小塊葉片培養數日，就會長出形狀不規則的癒創組織，有些人把癒創組織看作是動物的癌細胞。 但不同的是，癌細胞會繼續不斷地分裂下去，而癒創組織在某些荷爾蒙的控制下，卻可以開始分化成根、莖、葉，最後成為完整殖株。

由癒創組織所在生出來的植株，與原來的植物一模一樣，因此可以保留優良品種的純系。台灣早就利用組織培養的方法，大量群植蘭花，所以很多餐廳的餐盤中經常擺了一朵蘭花。另外，若能夠把有藥用效果的植物，誘生其癒創組織並大量培養，則可以用培養的方式來生產有效成份，不必花費時間種植；像需長時間培養的人蔘，以及要長時間生長又屬稀有植物的紫杉，都是最佳目標。

植物的這種全能生長特性，使得組織再生或物種間雜交操作比較容易。果農們早就知道以插枝法來繁衍果樹或甘藷等，而嫁接法更是在不同的植株上生長所要的植物；科學家也可以把兩種不同的植物細胞融合起來，生成新品種。例如美國科學家融合番茄及馬鈴薯的細胞，所生成的融合細胞經過癒創組織後，成長為植株；此新品種植株的地上部結有番茄，地下莖部則膨大形成馬鈴薯，可惜據說兩者口味都不是很好。這種細胞融合的方法，也可應在用動物細胞，並且在單株抗體的製備上發揚光大。

單株抗體：

細胞融合．抗體工程．抗體晶片．催化性抗體  

細胞融合

抗體 是極為有用的分子工具，可以專一性地與其抗原結合，是分子或奈米層次的『探針』。生物體內是由一群叫做 B 細胞的白血球，來負責生產各種抗體，但每一種 B 細胞只能產生一種抗體，可對抗其特定抗原。因此，當有十種外來抗原，體內就至少會生成十種 B 細胞，每種 B 細胞分泌一種抗體，來對付這十種抗原。若能夠把其中某一種 B 細胞分離出來培養，則我們就能夠在培養液中，生產其所分泌的抗體；若此種抗體能夠對抗某種癌症，將會是極有用的試劑。 然而，B 細胞無法在培養液中生長很久，因此無法達成上述目的。

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癌細胞是由正常細胞所轉變成的，能夠在培養皿中長久生長下去；若把癌細胞的這種長生不死的特性，加上 B 細胞產生抗體的能力，混合起來成為兼具兩者優點的子代，則我們就能夠以細胞培養方式產生抗體。此一任務，可以『細胞融合』的方式達成：把小白鼠的 B 細胞與其骨髓癌細胞混合，加入一種化學試劑就可在兩分鐘之內，完成細胞融合操作；再經過生長與篩選手續，挑出可分泌所要抗體的融合細胞，即可大量培養生產抗體 (圖十一)。 這樣簡單概念的實現，也使得發明者 Kohler 與 Milstein 獲得諾貝爾獎。 有關單株抗體的製作及應用，編有一網頁漫畫供參考 (http://juang.bst.ntu.edu.tw/JRH/Tumor.htm)。

單株抗體最早被發明出來時，因其超高的準確度與專一性，被譽為生物界的『魔彈 magic bullet』；其實，單株抗體更像『巡弋飛彈』，可以非常準確地擊中目標，而不是像 B-52 轟炸機般的地毯式全面轟炸。因此，若轟炸目標是體內的癌細胞，以單株抗體攜帶藥物去攻擊目標，會比化學治療的地毯式轟炸要有效得多，而且不會傷及無辜。然而，因為癌細胞的多樣性與善變本質，專一性過高的單株抗體反而有時無用武之地，因為癌細胞的種類與變化太多，一直找不到大部分癌細胞的共通標誌，因此也無從生產專門攻擊癌細胞的單株抗體。

雖然如此，單株抗體的專一性辨識能力，仍然在研究與診斷上發揮很大的功能。在研究上，單株抗體可準確地追蹤目標蛋白質，是所有蛋白質研究的必備工具；在醫學診斷上，一大部份的醫療檢驗都是以單株抗體為辨識探針；在疾病治療上，單株抗體也被修飾為專一性的攻擊武器。因此，在目前的生物技術產業上，單株抗體相關的投資與產值，都有相當的比重。

抗體工程

由於上述的單株抗體是用小白鼠系統製備出來的，若要把此種抗體用在人體內，則會引起人體的免疫反應，導致病人休克死亡。 因此科學家便著手修改小白鼠抗體分子，把其中會引起免疫反應的部份，改成人類抗體分子上的對應部份，或者乾脆去除掉，則得以適用於人體。

另外，在獲得可以生產所要抗體的融合細胞後，先以分子群殖的方式取得生產抗體分子的基因片段，此基因經過修改以及大規模突變後，插入噬菌體的核酸當中，再放回噬菌體去表現，則可能得到極大規模的噬菌體群落，其中可能含有專一性更強的新型抗體，或經修改基因避免過敏反應；此過程稱『噬菌體表現 phage display』，是以噬菌體表現大量的抗體基因，以得到不同變化的抗體。

抗體晶片

生物晶片的原理在 前面已有說明，核酸晶片已有商品上市，但蛋白質晶片則多在開發中；抗體晶片的製作方式則類似蛋白質晶片，但改以抗體來進行分子間的專一性辨認。因此以上述各種方法大量生產抗體之後，得以繼續開發抗體晶片，將可取代目前所使用的傳統檢測方式。

催化性抗體

酵素與其基質間有非常專一的吸引力，抗體與酵素在這一點上很像，與其抗原之間有專一性結合關係。然而，酵素可繼續進行催化反應，把基質變成生成物，但抗體僅止於結合，無法繼續催化。反之，抗體有一點乃酵素所不及，就是抗體可以用其抗原以人工誘導製造，而酵素卻無法量身定做。 因此，一直有人嘗試以酵素的基質作為抗原誘生抗體，希望所得到的抗體除了能專一性地與基質結合外，也能繼續把此基質催化成生成物，稱為『催化性抗體 catalytic antibody』或 abzyme。

■ 事實上，催化性抗體的誘生，並不是採用所預計催化反應的基質，而是用此反應的『中間過渡狀態 transition state』物質來進行免疫。如果只是用基質來免疫，則只能得到一般的專一性抗體，與基質有很強的結合能力而已。但若以過渡狀態免疫，則因為其外形與基質也很像，所得到的抗體不但可以與基質結合，也容易把基質轉變成過渡狀態，則更有機會變成生成物，如此達到催化反應的目的。

酵素工技：

蛋白質工程．代謝工程．固定化酵素．人造酵素

酵素 可以催化其作用基質，經反應後產生生成物，可以說是最小型的工作機器。酵素發現得很早，目前已經發現無數的酵素，共同組成了細胞內大部分的重要活動，也就是細胞的代謝系統，以維持生物的生命活動。

蛋白質工程

酵素是一種蛋白質，而蛋白質是由胺基酸所連接而成的長鏈， 摺疊成一定的形狀，以便進行各種活性或功能；若改變酵素的胺基酸序列，就有可能改變該酵素的活性或其他性質。 蛋白質工程就是以遺傳工程的手法，把該酵素的基因群殖出來，改變基因上面的某核酸密碼，就可改變所表現蛋白質的胺基酸序列。經過如此改變的酵素，通常不可能增加其活性，因為大部分酵素經過億萬年的演化，已經是最佳的狀況；通常是修改某胺基酸之後，發現該酵素活性下降或完全失活，就知道該胺基酸很重要。因此，蛋白質工程多用來增加酵素的安定性，或改變其催化反應條件，或者改變酵素對不同基質的親和程度。

代謝工程

自從 蛋白體 概念引入之後，科學家開始面對細胞的全體蛋白質，以及細胞全體酵素，用電腦可以很快把相關的酵素串連在一起，找到已知或未知的代謝路徑。如上所述，知道了目標生物的總體代謝圖後，就可以對病原菌設計一套攻擊計畫，開發出可以致命打擊其重要代謝路徑的藥物。反之，對有用的細菌或生物，則可以參考其代謝圖去修改關鍵酵素或者調控因子，以誘使該生物產生更多有用物質，或增加有利的生存能力，以達成我們所預期的改進。

酵素抑制劑是用來控制細胞或病毒生長，最有用的工具，很多都是極有效的藥物。例如，愛滋病毒的生活史中，需要一種蛋白脢，以便切開它所合成的蛋白質長鏈，放出各種酵素以供病毒增生使用。治療愛滋病的雞尾酒藥劑中，有一項蛋白脢抑制劑，可阻害此蛋白脢的活性，使病毒無法得到正確的酵素。另外有許多酵素的抑制劑，因為也可以抑制人體中的重要酵素，因此成為毒藥；例如日本真理教所用的沙林毒氣，是人體內重要蛋白脢的化學抑制劑。

固定化酵素

除了以上所述，以蛋白質工程的方法可以改善酵素的品質外，把酵素固定起來，也有增加酵素安定性、耐熱性，以及可重複使用的特性。固定酵素的方法很多，可以用化學鍵結，把酵素連到某一固相物體；也可以用物理的區隔方法，把酵素限制在某一區域內。固定化酵素可以做成大規模反應槽，讓基質通過反應槽後，即可收穫產物；若此反應器中，含有某一代謝路徑中連續反應的酵素群，則可模擬細胞內的連續催化路徑，產生更有學術或經濟價值的產物。

若把酵素固定化在薄膜上，則還可有一個重要應用，就是做成以酵素反應為基礎的檢驗電極，得以快速檢驗大量樣本。另外，酵素的固定化，也是將來蛋白質或酵素晶片的第一步，預期會有無窮的應用潛力。

人造酵素

在研究酵素的催化機制之後，發現酵素最重要的區域為其『活性區』，活性區是酵素與基質結合並且催化成產物的部份，通常都是一個凹陷的口袋形構造，以便吸入基質。 科學家嘗試在一人造骨架上，選取其中的適當區域的周圍，接上酵素活性區的重要胺基酸，模擬酵素活性區以做成人造酵素。

如同上述有關 催化性抗體 的嘗試，數十年來人造酵素的進展並不是很令人興奮；因為酵素是一個相當複雜的巨分子，其催化機制也暗藏著許多未知因素，很難以簡單的模擬，就得以達到一般酵素的強大作用。 雖然如此，人造酵素或相關的人造催化模具一直有人努力著，尤其配合最近奈米科技的進步，在奈米的微觀基礎上，可能更容易有所進展。

其他相關科技：

奈米生物技術

奈米科技的定義很簡單，任何設計或物體的大小，約在一至數百奈米間者，均可為奈米科技的研究對象。奈米的大小是 10^-9 公尺，一般的蛋白質分子大約在十個奈米左右，因此分子層次的生物技術也可以說是奈米科技之一。奈米科技的起始，常被提及的就是諾貝爾物理獎得主費曼，他在五六十年前就曾經 懸賞徵求設計一個極小的馬達，可說是奈米科技的創始想法。

把奈米應用到生物技術的例子目前還不多，但都相當有趣。例如，貝爾實驗室的科學家利用雙股 DNA 的互補性質，設計了可以打開與關閉的核酸開關，可參考網頁 (http://140.112.78.220/~brc/Research/New.htm#DNA Tweezers)。 其實，生物化學中早已有很多奈米機器，但其製造者都是大自然；所有酵素都是奈米催化機器，其中 ATPase 最有趣，整個分子看起來好像由三個扇葉環繞組成，這三個扇葉可以轉動，在轉動同時生成了 ATP，是奈米級的 ATP 產生器。

■ 其實 DNA 是一個核酸複製機，同時也是個 RNA 製造機，而核糖體是讀取 RNA 訊息的蛋白質製造機，加上酵素及蛋白質，全都是奈米機器；而細胞則組合這些奈米機器，加上奈米級的許多隔間與外膜，成為一個更大的奈米組合體。 想起來會不會有點毛骨悚然？ 不過，假如這一切都是真的，那會不會興起『我為什麼會存在』的問題？

美麗新世界？

人類每次發明新工具後，文明就有長足的進步。只是，最近發明新工具的步調越來越快，短短在五十年內，興起兩門重要的科技：電子資訊及生物技術。後者雖然來得較慢，但很確定的，將來必定追上。最後，兩大主流可能合而為一，形成如『電資生技』的混合學科，以生物、化學與物理三門自然科學為其基礎。

我們無法確定這樣的進步，是否真的會使得世界更美麗，會使得人類的生活更快樂、更平和；但以目前的結果看來，答案似乎是否定的。人們有強大的電腦，卻大部分時間無法做邏輯性的思考；人類擁有史前未有的高度物質供應，大多數人卻心靈極度貧乏；人們似乎都還不明白生命的本質為何，我們忙於日常的瑣事，真的忘了很多基本的大事。 因此，三四千年前孔子與佛陀的教誨，兩千年前耶蘇的叮嚀，到現在都還適用。

雖然文明與科技一直累積，但人類的心智似乎沒什麼進步。 為何會有這樣的落差？ 因為人類腦細胞的思想無法直接傳給下一代，每個新的個體都得從頭學習生活經驗，犯幾乎同樣的錯誤，一再重複電影上的情節，然後自己看得唏哩嘩啦地大哭，叫做『共鳴』。生物技術到現在還沒有辦法解決這樣的問題，除非能夠把人腦的記憶全部移植到晶片上，然後再想辦法下載到新的個體腦中。

記得在 Discovery 頻道看到一個相當震撼的科幻情節：人類在很多年後終於要進行銀河系間的旅行，但是人類的壽命有限，即使採用光速飛行，也都是幾萬光年的距離。若無法利用『蟲洞』的話，可能要好幾百代才能到達最近的銀河系鄰居，無人飛行或者機器人是一個方法，另一個想法是把一個人腦的記憶，全部燒到電腦晶片上，然後控制如此的跨銀河飛行。 我想若電腦容量夠大的話，可以把數十個人乃至整個社會的人事物，全部搬入宇宙飛行船上的巨大電腦，形成一個虛擬的電腦社會，在旅途中再度上演地球上所發生的所有戲碼，絕無冷場。

另一件震撼的觀念，來自 Richard Dawkins 所著『自私的基因 Selfish Gene』第二版。在第一版中他已經提出一個令人驚悚的觀念，認為所有的生物個體，只是傳遞細胞核中 DNA 的一只工具；而且設計得極巧妙，讓你在傳遞 DNA 時得到十足的快感，引誘你去進行這件事。當然，孔子早就看穿這件事，所以說過『食色性也』的話。然後，在第二版 Dawkins 又提出『瀰 meme』的觀念，事實上傳遞核酸並不是主要的任務，重要的是 DNA 上面鹼基排列的『序列』，這個序列才是傳宗接代的主要目的。 相對於核酸物質面的基因 gene，他把這個屬於資訊面的東西命名為『瀰』meme，有重複、模仿、記憶的意思。如此說來，上述宇宙飛行船上面所建立的虛擬人類社會，也就不會覺得太離譜了。

因此，資訊時代的發達實有其生物學上的意義，說資訊是屬於生物的一部份，一點也不為過。 的確，我們每一個人都喋喋不休地要別人聽我們的話，強把自己的『瀰』(我們稱為『意見』) 灌輸給別人；甚至在沒有人可以說話時，不是把電視或書本打開，去偷人家的『瀰』，就是自己的腦中在那胡思亂想 (瀰的複製)；睡覺時，一些在底層的『瀰』就全跑出來了。『瀰』是永遠不會休息的，直到血液不再供應腦細胞的那一刻。 但是，在那一剎那後，卻沒有人知道『瀰』是否就是我們所說的靈魂或者鬼神了。

生物技術過去與未來所給我們帶來的驚訝與震撼，是可以理解與預期的，面對如此一個龐大的力量，我們除了勇敢去面對以外，沒有任何退路可走。只是在做各種抉擇或判斷時，不要迷於科技而忘記了生命的最根本性質。

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建立日期：2002/03/28； 更新日期：2008/02/07  ©