生物化學基礎 Biochemistry Basics 2008

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生物體 都由細胞組成，若把細胞分離出來在試管中培養，則可大量生產該細胞所合成的有用物質，例如植物細胞的某些二次代謝物是具有生理療效的藥物，動物的抗體則是由一群白血球所分泌製造。但是，並非所有細胞都可以離開生物體生長；植物細胞比較容易以分離的形式培養在試管中，甚至再生成整個植株，而動物細胞通常並不容易再生，癌細胞與幹細胞 (stem cell) 是例外，後者是存在於骨髓或胚胎的低度分化細胞，有潛力發育成各種不同的組織或器官。

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很早前 就有類似胚胎複製的操作技術。當冠軍種牛的胚胎分裂成二或四個子細胞時，取出來以人工方法分開成數個單獨細胞，然後再分別移植回母牛子宮，如此就可生出多條冠軍小牛，其原理與同卵多胞胎相同。但是這種複製方式的胚胎，是經過授精的有性生殖，子代會有父母雙方的特徵；但桃莉羊的複製方式則不同，完全沒有經過授精過程。

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桃莉羊 的胚胎並沒有經過授精，而是從桃莉母親的乳腺細胞取出細胞核，放入另一個已經去掉細胞核的卵細胞中，再殖回代理孕母的子宮，發育成熟出生。它是以上述乳腺細胞核中的 DNA 為藍圖，直接發育成一個個體，沒有加入其他個體的遺傳物質，因此子代與親代的遺傳背景幾乎一模一樣)。

像桃莉羊的無性複製方式已經引起各方爭論，尤其若是應用在人類，可能會產生倫理與法律上種種無法預期的問題。複製人將只有父親或母親，而且與其親代極為相似，外觀上幾乎無法分辨；雖然如此，其生長背景與歷程不同，最後成人的個性或品格難以預料。因此，想把複製人變成為自己的『重生』，是不切實際的想法。另外，複製技術相當困難，大多數的複製個體都是失敗的，桃莉是 1/277 的僅存成功者，若貿然應用在人體上，會產生許多如『科學怪人 Frankenstein』的悲劇；因此，目前世界上的先進國家都已立法禁止複製人體。

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二○○一年底 的人類胚胎無性群殖引起了極大的爭議，美國一家生技公司 ACT 宣佈，把一個未受精的卵子去掉細胞核 (只有 23 條染色體)，植入一個含有完整 46 條染色體的細胞核，可以分裂生長到六個細胞的胚胎。此胚胎若能繼續生長，將可形成含有大約一百個細胞的囊胚，這些細胞都是尚未分化的幹細胞，可以控制生長成為各種不同的組織，以供殖入需要的病人體內。這是第一個報導人類胚胎複製的實驗，異議者除了因為法律禁止複製人類的胚胎之外，對於只能分裂到六或八個細胞，還不算真正成功的結果就貿然發表，也都深表不滿與抗議。

幹細胞是分化程度很低的細胞，可以說是『還沒賦予任務』的細胞，因此具有分化成各種組織與器官的潛力。成人體內幹細胞的大本營是骨髓，幹細胞自我增生並分化成各種血球細胞；嬰兒的幹細胞則聚集在肝臟與脾臟，並且也在血液中流動，因此臍帶血中也含有幹細胞。近來流行的臍帶血銀行，就是把自己出生時的臍帶血以超低溫保存，等到長大有需要時，可以解凍回來使用；因為是自己的血液，因此沒有排斥的問題。 

幹細胞因為具有分化潛力，因此是各種人造組織或人造器官的重要起始材料。例如，幹細胞若分化成腦神經細胞，植入巴金森病人的腦中生長，將可誘導分泌多巴胺來控制病情。但目前最大的困難，還是在於如何正確控制幹細胞分化，以便生成所要的組織或細胞，這仍有待深入的基礎研究來支持。而要由幹細胞獨立發展成一個生物器官，則是更遙遠的事；目前僅嘗試製作簡單的器官，也只能以人造材料先塑成器官的構形，再於此一架構上生長細胞。

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異種 器官移植的最大問題是，異種生物之間會互相排斥對方的細胞。原因是因為接受一方的免疫系統，把外來的器官視為『入侵物』，引發免疫系統攻擊之。而免疫系統如何辨認敵我？當免疫系統發現某個外來細胞或器官，其細胞表面的某重要標誌分子若與自身不同，就啟動免疫反應產生抗體，抗體會攻擊這些外來物並摧毀之。

豬的器官在大小上與人類最接近，很適合植入人體；同時，豬細胞上面的這些標誌分子，算是與人類相當接近的，因此所引發排斥不是最嚴重的。雖然如此，還是含有異種標誌分子會引發人體的免疫反應。若以遺傳工程手法，把豬細胞上面的這些危險標誌去除，則所產生新種的豬細胞或器官，將不會引起人體的排斥反應。

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以上 對動物細胞的分化與控制技術，的確都還很困難；但對植物細胞而言，早就是家常便飯。這是因為植物的每一個體細胞，都具有分化成整株植物的能力，稱為『全能分化力 totipotency』。目前科學家還不明白此一神奇能力的原因，但他們早就利用在植物組織培養。大部分植物都可誘出『癒創組織』，例如切下一小塊葉片培養數日，就會長出形狀不規則的癒創組織，有些人把癒創組織看作是動物的癌細胞。但不同的是，癌細胞會繼續不斷地分裂下去，危害整個生物體，而癒創組織在某些荷爾蒙的控制下，卻可以開始分化成根、莖、葉，最後成為完整殖株。 

由癒創組織所在生出來的植株，與原來的植物一模一樣，因此可以保留優良品種的純系。台灣早就利用組織培養的方法，大量群植蘭花，所以很多餐廳的餐盤中經常擺了一朵蘭花。另外，若能夠把有藥用效果的植物，誘生其癒創組織並大量培養，則可以用培養的方式來生產有效成份，不必花費時間種植。例如需要長時間培養的人蔘，以及稀有植物的紫杉，都是最佳目標。

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植物 的這種全能生長特性，使得組織再生或物種間雜交操作比較容易。果農們早就知道以插枝法來繁衍果樹或甘藷等，而嫁接法更是在不同的植株上生長所要的植物。科學家也可以把兩種不同的植物細胞融合起來，生成新品種。例如美國科學家融合番茄及馬鈴薯的細胞，所生成的融合細胞經過癒創組織後，成長為植株；此新品種植株的地上部結有番茄，地下莖部則膨大形成馬鈴薯，可惜聽說兩者口味都不是很好。這種細胞融合的方法，也可應在用動物細胞，並且在單株抗體的製備上發揚光大。

◆ Science (1983) 219:683 Genetic transfer in plants through interspecific protoplast fusion。

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抗體 是極有用的分子工具，可專一性地與其抗原結合，也是分子層次的『奈米探針』。生物體內由一群叫做 B 細胞的白血球，負責生產各種抗體，但每一種 B 細胞只能產生一種抗體，可對抗其特定抗原。因此，當有十種外來抗原，體內就至少會生成十種 B 細胞，每種 B 細胞分泌一種抗體，來對付這十種抗原。若能夠把其中某一種 B 細胞分離出來培養，則我們就能夠在培養液中，生產其所分泌的抗體 (而且只有單一種抗體，不會夾雜其他無關的抗體)。若此種抗體能夠對抗某種癌症，將會是極有用的試劑。然而，B 細胞不能在培養液中永續生長，因此無法達成上述目的。

自然界中卻有一類細胞可以無限制增長，那就是癌細胞。於是有人想到，能否把這兩類細胞融合在一起，產生既可生產抗體，又可長生不死的細胞株。

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兩位 在劍橋大學的科學家 (Kohler 及 Milstein) 試著把可產生抗體的 B 細胞，與不停分裂生長的癌細胞混合一起，並以化學物質融合之，則的確產生了『融合瘤 hybridoma』，可以在培養基中永續生長，並且分泌有用的抗體。

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單株抗體 最早被發明出來時，因為其超高的準確度與專一性，被譽為生物界的『魔彈 magic bullet』。其實，單株抗體更像『巡弋飛彈』，可以非常準確地擊中目標，而不是像二次世界大戰時，以 B-52 轟炸機做地毯式全面轟炸。因此，若轟炸目標是體內的癌細胞，以單株抗體攜帶藥物去攻擊目標，會比化學治療的地毯式轟炸要有效得多，而且不會傷及無辜。然而，因為癌細胞的多樣性與善變本質，專一性太高的單株抗體，反而有時無用武之地，因為癌細胞的種類與變化太多，一直找不到所有癌細胞的共通標誌，因此也無從生產專門攻擊癌細胞的單株抗體。 

雖然如此，單株抗體的專一性辨識能力，仍然在研究與診斷上發揮很大的功能。在研究上，單株抗體可準確地追蹤目標蛋白質，是所有蛋白質研究的必備工具。在醫學診斷上，一大部份的醫療檢驗都是以單株抗體為辨識探針。在疾病治療上，單株抗體也被修飾為專一性的攻擊武器，且避免身體的免疫反應。因此，在目前的生物技術產業，單株抗體相關的投資與產值，都有相當大的比重。

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單株抗體 可以用來清除人體內的癌細胞；例如把抗體接上毒素，利用抗體的專一性把後者帶到癌細胞處，就可以針對癌細胞進行毒殺。但是，因為癌細胞的高度變異性，各種不同病變的癌細胞，以及每個癌症病人身上的癌細胞，都有不同的變化，使得專一性極高的單株抗體，反而無法辨認。

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酵素 可以催化其基質，經反應後產生生成物，可以說是最小型的工作機器。酵素發現得很早，目前已經發現無數的酵素，共同組成了細胞內的重要生理活動，也就是細胞的代謝系統，以維持生物的生命活動。

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酵素抑制劑 是用來控制細胞或病毒生長，最有用的工具，很多都是極有效的藥物。例如，愛滋病毒的生活史中，需要一種蛋白脢，以便切開它所合成的蛋白質長鏈，放出各種酵素以供病毒增生使用。治療愛滋病的雞尾酒藥劑中，有一項蛋白脢抑制劑，可阻害此蛋白脢的活性，使病毒無法得到正確的酵素。另外有許多酵素的抑制劑，因為也可以抑制人體中的重要酵素，因此成為毒藥；例如日本真理教所用的沙林毒氣，是人體內重要蛋白脢的化學抑制劑。 

在研究酵素的催化機制之後，發現酵素最重要的區域為其『活性區』，活性區是酵素與基質結合並且催化成產物的部份，通常都是一個凹陷的口袋形構造，以便吸入基質。 科學家嘗試在一人造骨架上，選取其中的適當區域的周圍，接上酵素活性區的重要胺基酸，模擬酵素活性區以做成人造酵素。 如同 催化性抗體 的嘗試，數十年來人造酵素的進展並不是很令人興奮。因為酵素是一個相當複雜的巨分子，其催化機制也暗藏著許多未知因素，很難以簡單的模擬，得以達到一般酵素經過千萬年演化所獲致的強大作用。 雖然如此，人造酵素或相關的人造催化模具一直有人努力著，尤其配合最近奈米科技的進步，在奈米的微觀基礎上，可能更容易有所進展。

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除了 以蛋白質工程的方法可以改善酵素的品質外，把酵素固定起來，也有增加酵素安定性、耐熱性，以及可重複使用的特性。固定酵素的方法很多，可以用化學鍵結，把酵素連到某一固相物體；也可以用物理的區隔方法，把酵素限制在某一區域內。固定化酵素可以做成大規模反應槽，讓基質通過反應槽後，即可收穫產物；若此反應器中，含有某一代謝路徑中連續反應的酵素群，則可模擬細胞內的連續催化路徑，產生更有學術或經濟價值的產物。若把酵素固定化在薄膜上，則還可有一個重要應用，就是做成以酵素反應為基礎的檢驗電極，得以快速檢驗大量樣本。另外，酵素的固定化，也是將來蛋白質或酵素晶片的第一步，預期會有無窮的應用潛力。

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奈米科技 的定義可以很簡單，任何設計或物體的大小，約在一至數百奈米間者，均可為奈米科技的研究對象。奈米的大小是 10^-9 公尺，一般的蛋白質分子大約在十個奈米左右，因此分子層次的生物技術也可以說是奈米科技之一。奈米科技的起始，常被提及的就是諾貝爾物理獎得主費曼，他曾經懸賞徵求設計一個極小的馬達，可說是奈米科技的創始想法。把奈米應用到生物技術的例子目前還不多，但都相當有趣。例如，貝爾實驗室的科學家利用雙股 DNA 的互補性質，設計了可以打開與關閉的核酸開關。

其實，生物化學中早已有很多奈米機器，但其製造者都是大自然；所有酵素都是奈米催化機器，其中 ATPase 最有趣，整個分子看起來好像由三個扇葉環繞組成，這三個扇葉可以轉動，在轉動同時生成了 ATP，是奈米級的 ATP 產生器。 另外，DNA 是一個核酸複製機，同時也是個 RNA 製造機，而核糖體是讀取 RNA 訊息的蛋白質製造機，加上酵素及蛋白質，全都是奈米機器；而細胞則組合這些奈米機器，加上奈米級的許多隔間與外膜，成為一個更大的奈米組合體。想起來會不會有點毛骨悚然？不過，假如這一切都是真的，那會不會興起『我為什麼會存在』的問題？

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台大 總區幾個代表性的植物或動物基因轉殖研究，總區有將近一百名教師，其研究或教學工作與生物科技有關，橫跨動物、植物、微生物各大領域。

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為了 加強生命科學與生物技術的教學與研究，台灣大學重整相關的系所，成立生命科學院，下設有『生命科學系』及『生化科技系』兩系，以及相關的七個研究所。農學院則改名為『生物資源與農學院』，強調在生物科技上的角色。

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其實 台大總區在椰林大道、羅斯福路和基隆路三條主要道路的範圍內，加上附近周邊的一些相關單位，是一個不折不扣的生物科技園區。裡面的數百名主要研究人員，概括有動物、植物、微生物等各種研究系統；另外，大到生態系統，小至原子分子的操作，都有相當先進與完備的研究工具與技術；區內甚至有醫院、動物醫院、農場等大型研發及服務單位。 此一理想若能落實，並以虛擬方式建立聯繫網路與溝通管道，將可與中研院、台北市生物科技園區等，產生密切的互動與輝映，建立大台北區的生物技術板塊。

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再放大 地圖來看，台灣位居目前最熱絡的東亞經濟圈中點，除了優越的地理位置，以及豐富的人才資源外，因為其特有的華文背景，使得台灣最有資格成為東亞生物科技發展的樞紐。 多年來台灣一直努力發展的生物科技，目前雖然還看不到很成功的例子，但所累積的經驗與人才，也將發揮相當的作用；尤其，台灣強大的電子資訊產業，若能夠與生物科技結合，將會醞釀成為一種極獨特而有用的雜合物種，可能得以形成一個更強大的『台風』去橫掃全球。

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生物化學 的基礎部份在此完成，是一件值得慶賀的事；在這兩三個月中，若同學們相當認真地探討所交代的內容，則預期應該有以下的成效：

(1) 充分瞭解生化的基本分子，如胺基酸、蛋白質、核酸及酵素，準備深入代謝路徑。

(2) 已有基本的生化知識與背景，可以開始進入分子生物學的學習層次。

(3) 可以嘗試去接觸生物技術領域的一些專門課題。

當然不可能在短短兩個月，大約兩學分的課程中，保證能夠學習到完整的生物化學概念與科技，但努力建立一個良好與健全的開始，確實是非常重要。除了這些預定的專業目標，以及考試成績的好壞之外，我想經由基礎生物化學的介紹，至少同學們應該有一些觀念上的收穫或認知，並且啟發新的思考：

(1) 經歷一次億萬年的前世今生經驗，稍稍漫遊了宇宙與時空，是否對人生觀有所影響？

(2) 由分子的角度重新來看生命現象，對維持生命的奈米機器，是否有新的認識與讚嘆？

(3) 開始理解生命、演化與遺傳的運作機制，是否對人類在自然中的角色，甚或自己在這個社會中的意義，能夠誘發另一種思考的機會？

Good Luck !

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