生物化學基礎 Biochemistry Basics 2008

細胞與分子 Cell and Molecule  投影片  C1 - C2 - C3

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生化 第一部份範圍包括 [1] 各種基本分子,以及 [2] 應用這些基礎的酵素部份。我們將由生命起源開始,探討最早的分子如何產生,接著如何演變成生命形式。這可能是令人驚嘆的旅程。細胞與分子一節,可以說是整個生物化學的鳥瞰,對瞭解我們的前世今生,以及探討生命是什麼,有極大的催化作用。每一個部份都是先解析構造,再由構造理解其性質,二者可說是一體之兩面,修習生化請勿忘記此點。

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第一章 的三個主題,都是非常基本的生物現象。首先以分子角度說明生命如何開始,產生最原始的細胞;接著跳到今日的細胞形式,但並不詳細說明;最後看到細胞內的主要成份 – 水,水分子與酸鹼度的關係,以及影響生化現象最重要的『二級鍵』。

生命的源起一節,由大爆炸開始,描述所釋出的基本粒子聚集成原子,原子再組成小分子,小分子自行組合成大分子,這些巨分子居然會複製自己,開始攝取環境的物質來繁衍,進而獨霸環境。 最早的巨分子可能是 RNA,它以簡單的複製機制,形成地球最原始生命的開端 (但還不是生命形式)。幾種分子聚成最早形式的簡單細胞,經過 漫長 (?) 的演化,細胞越來越複雜,有了細胞核等胞器,功能更為強大,並且組合幾種細胞變成多細胞生物,開始有了具體形象。這整個細胞的演化過程,我們只大略帶過,但從生物化學的觀點,重點說明三種巨分子在生命演化上的角色。

最後要說明水在這個生物化學世界上的巨大影響,水無所不在地參與所有生化反應,決定溶液的酸鹼度,組成細胞的大部分。同時各種分子之間的結合,是以一類非常細膩的微弱力量來達成,這些力量都很小,但卻是構成生命活動的最主要根本。

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據說 整個宇宙在最早的時候,空無一物;只有一顆小球體,質量密度之高,不可思議。在宇宙開始的那一剎那,這個小球體爆炸開來,釋出其中所含的物質,就是無數的基本粒子,是我們目前所知的最小粒子。此一爆炸使得整個宇宙充滿各種基本粒子,渾沌不堪;然而,基本粒子很快開始進行組合,幾種不同基本粒子分別組成質子、中子等,後者再組成原子、分子,一路進行著『組合』的工作。這就是生物化學開講的故事主軸,也是生物化學的終極源起。

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大霹靂 放出基本粒子,整個宇宙成為渾沌狀態,開始『組合』的過程。 基本粒子先聚合成質子、中子,後者再組合成最簡單的幾種原子,進而聚合反應成較重的原子,整個宇宙漸漸放晴,並且開始形成星系、星體。再過約一百多億年,宇宙逐漸形呈目前的狀態,星球銀河等是以類似肥皂泡的樣子,不均勻地散佈在宇宙空間。 你將會發現,這種『組合』的主題一直延續下去,由原子、簡單分子到巨分子,然後一起組合成生命形式,並且複雜化而達成有如今日地球上的多樣性世界。

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大爆炸 所放出的無數基本粒子組成質子與中子,後者開始組合與堆疊,並加上電子成為原子。最簡單的原子是由一個質子 (帶正電) 與一個電子 (負電) 所組成,就是最小的氫原子,是唯一沒有中子的原子。

各種基本粒子中,若由生物化學或有機化學的觀點看來,電子的特性最為奇妙,是一種到處遊走的基本例子。它是繞在原子外頭的帶負電粒子,而兩個原子間的鍵結要靠電子組成配對;因為原子或分子的最外層電子都要有一定的數目,以便維持穩定的狀態。許多具有高能量的分子,其能量是貯藏在某些電子上。

念有機化學或生物化學一定要掌握住電子,電子幾乎是所有有機或生化反應的唯一主導因素。在一個原子中,只有電子能夠自由出入,或者遊走在不同原子之間。物質的化學變化,完全決定於電子的操作。

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氫原子 模型很清楚看到中央的質子,以及繞在外圍軌道上的電子。

若兩個氫原子融合起來,則有兩個質子與電子,就成為氦原子。然而兩個帶正電的質子會互相排斥,因此氦原子核必須加上兩個中子。如此氫原子之核融合就產生大量熱能,也就是目前太陽最主要的活動。原子如此融合下去,原子核因此越來越大,造就了整張週期表上面的百餘元素。

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原子 以核融合反應產生更大的原子,如此衍生了整個宇宙各種大大小小的原子家族,全都可排到週期表上。週期表除了把各種化性相似的原子排隊之外,還可以預測將會有什麼樣的重原子會出現。週期表的『偉大』之處,就是這張表適用於全宇宙,整個宇宙都是由週期表上的各種原子所組成。

各種原子因為所含電子的數目不同,因而有相異的化學性質;原子或分子的行為,完全決定於所含最外圍電子數目,具有相同外圍電子數的不同原子,會有相似的化學性質。至於外圍電子數目如何影響化性,在普通化學或有機化學已經非常精彩地交代過;整個有機化學可說是某原子攻擊 (或被攻擊) 另一原子的故事,而武器就是電子。

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碳 的質子數目有 6 個,則其外圍的電子也有 6 個。第一層電子軌道最小,只能容納兩個電子,碳因此多出了 4 個電子 (6 -2 = 4),必須移到第二層軌道。

第一層軌道很單純,就是一個球形軌道,稱為 1s (spherical)。第二層軌道比較大,因此除了有一個稍大的球形軌道 2s 外,還有三個位於 x, y, z 軸線上的 p 軌道,總共有四個。量子力學觀察告訴我們,每個軌道最好能有兩個電子,這樣有最安定的能量狀態。因此,碳原子的第二層軌道理論上要有 8 個電子,但實際上只有 4 個。

到週期表去看,第二層真正佔滿 8 個電子的是氖 (Ne),氖總共有 10 個電子,扣除 1s 佔掉兩個電子,剛好剩下 8 個電子在第二層,分別佔住 2s 及三個 p 軌道,每個軌道有兩個電子,非常安定,因此氖不太會進行化學反應,是『鈍氣』的一員。

同一層軌道上的各電子,會混合起來再平均形成新軌道,稱為混成軌道。

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原子外層的 2s 及三個 p 軌道有另一種排列方式,稱為『混成軌道』。

混成軌道就是把上述的 sp 軌道混合,重新組成四個形狀相似,且平分在空間四個角落的 sp3 軌道;以能量來說,這樣的安排可能最有利。而碳原子外圍的 4 個電子,分別安置在每一個 sp3 軌道,都還是『單身』,非常渴望接受另一個電子,來滿足兩個電子的最安定狀態。

這時,宇宙間最多的氫原子,因為只有一個電子,很容易對碳提供一個電子,兩者一起共用這兩個電子,就形成了 C-H 共價鍵。而碳有 4 個 sp3 軌道,可與 4 個氫原子鍵結,形成 CH4 的分子形式,就是甲烷。碳原子也可與另外 4 個碳結合,如此由純碳所構成的原子晶體,其構造非常堅固完美,就是鑽石;由鑽石所表現出來的物理、化學特性,應該可以理解碳原子 sp3 的理想立體鍵結能力,這也會在蛋白質的構造上,發揮其重大影響。

除了碳之外,很多較輕的原子,也喜歡以 sp3 的混成方式存在。

問題:請依照此例,畫出氮 (7) 與氧 (8) 的外層軌道與電子分布,並且指出它們如何與氫結合成分子。

碳的 sp3 混成軌道為四面體,是把所有四個軌道全部混合,但碳也可以只混合 2s 及兩個 p 軌道,就是前面一頁的 sp2;因為只有三個軌道混合,因此是平面的三角形。那剩下的一個 p 軌道跑去那裡?它還是原樣存在,但通常都要與其他原子的 p 電子鍵結,才能穩定。

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回到 宇宙形成,焦點在地球。

約五十億年前,在太陽系形成過程中,一些如地球的行星,漸漸由塵埃聚合成星體。當星體越來越大,自轉所產生的重力也越來越大,吸引了更多的小行星飛到地球來,而每次的撞擊都產生了巨大的能量,長久的撞擊使地球漸漸溶解。撞擊地球的大量小行星,攜有很大比例的水分,水分因高熱而蒸發,散到地表。但因水蒸氣無法逃離地心引力,在地表形成蒸氣雲,越堆越厚,終於凝聚成雨,開始下起地球上的第一場大雨。大雨除了使地殼表面冷卻,造成巨大的海洋,同時也使天空放晴。在原始的大海中,沒有任何生物,極高的溫度中溶解有各種樣式的大小分子,被科學家想像成原始的『濃湯』,開始了演化並孕育生命形式。

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地球 原始濃湯裡,可以想像充滿了一些『基本小分子』,例如甲烷、氨、水分子等;而這三種分子剛好是碳、氮、氧三種原子,分別以氫原子填滿其外層軌道所得。連同其它的常見小分子,在高溫、高能量下反應,很容易產生生物常見的有機分子,例如單醣、胺基酸、核苷酸等『單位小分子』。這個可能性,可在試管中再現,就是 Miller 有名的實驗。

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Miller 把一些簡單的小分子,如甲烷、氨、氫氣等,密封在一真空玻璃球中,並模擬地球早期的高溫、溼熱狀態,同時也以電擊、放電供應能量。數日後,原本透明的玻璃球,開始出現不透明的深色物質,收集分析其成份後,發現有很多胺基酸,以及核酸的鹼基,這些都是組成蛋白質與核酸的單位小分子。

這個實驗的意義是,在早期的地球上,一些簡單的基本小分子,可能直接反應成為單位小分子,後者則可組成生命所需要的巨分子,如蛋白質與核酸。

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Miller 後來也提出一個想法,發現五個單位的 HCN 分子 (基本小分子),加以能量催化反應,可能形成核酸中鹼基之一的腺嘌呤 (單位小分子)。相當有趣的是,HCN 對生物細胞是劇毒,沒想到可能是孕育生命分子的重要源頭。

(其實也沒有什麼大不了的事,已發現屬於劇毒的 NO, CO 等小分子,都在動物細胞的神經傳導上,扮演傳導物質的重要角色。)

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核酸 除了鹼基之外,還要有一個五碳醣的骨架,以便把一個個鹼基連接成長串。五碳醣在早期的濃湯中也許還不易找到,但是以較為簡單的甘油可以方便的替代之,甘油因此可能就是形成早期核酸骨架的分子。

如此,核酸為了有效貯藏信息,其長鏈分子可大略分成兩部份:(1) 以鹼基的序列來記錄信息、(2) 以多醣骨架連結這些鹼基。

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這時 有些分子『發明』一些聰明的把戲,蒐羅各種單位分子,並依幾個簡單的規則,結果是可以大量複製自己,漸漸在原始濃湯中壯大。複製分子的第一個把戲,就是把單位小分子一個一個連結成長串。這並不難,很多分子都可以經由 脫水反應,兩兩連結起來;例如,胺基酸、單醣類、核苷酸等,都是經由脫水產生蛋白質、多醣類、核酸等巨分子,在後面的課程中,一定要注意其脫水反應是如何進行的。

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第二個 把戲是兩個單元分子間的專一性配對,以核苷酸最擅長此一技巧。若當時的原始濃湯中已經有豐富的 A, U, C, G 四種核苷酸,則 A 與 U 或 C 與 G 之間,可以因為化學鍵的吸引,產生了專一性的配對。

上圖兩對鹼基之間是以氫鍵結合,而氫鍵有方向性。由氫鍵數目以及其方向性的不同,A 只能與 U 配對,而 C 只能配 G。

不論 DNA 或 RNA 中的核苷酸,都可以遵循如此的規則;而 RNA 中的 U,等於是 DNA 的 T。一般相信,在地球初始濃湯中,應該是只有 RNA,而 DNA 是演化後來的產物,這段故事將在後面敘述。

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利用 上述兩個把戲,核酸分子就可以用來複製自己。首先是各種核苷酸 (單元分子),依照第一個把戲把自己連結成一長串巨分子,然後用第二個技巧開始由濃湯中找尋配對,並且一一連結起來,則所配對出來新的巨分子序列,剛好與原來的分子序列互補 (模版)。

接著以這條互補分子為模版,同樣依照第二個把戲開始配對、連結,則所生產的巨分子序列,將會與第一條分子一模一樣,可說是其副本。若移除此一副本,同法以上述模版再度配對與連結,將可產生第二、第三、第四 ….副本,就是大量複製原來的分子。

 基因如何轉錄並轉譯出蛋白質  (以動畫呈現整個 Central Dogma 的流程)

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RNA 以上述的兩個把戲複製自己,並且開始分子自身的演化;演化是因為改變了分子上的核苷酸序列,而此序列可能會影響該分子的構形,構形會決定分子的功能,擁有適當而強大的功能性,將有利生存機率。例如,若有一分子具有催化能力,可增加分子複製效率,則將大大增加其生存優勢。

RNA 分子不但有複製的機制,也因為可形成適當的構形 (為什麼?),因此地球上最早出現的巨分子很可能就是 RNA,這個理論稱為 RNA World。

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最早 的核酸,可能還沒有目前 DNA 或 RNA 的成熟形式,也許可用簡單的胜肽鍵把各個鹼基連結起來 (PNA),或者使用六碳醣為骨架 (p-RNA),而非五碳醣。但無論使用何種骨架,其目的都是把鹼基一個一個串連起來,可以進行複製。前述的甘油骨架,也很有可能被最早的核酸所使用。

問題:你能否以甘油為骨架,畫出可能的核酸構造。

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上述的巨分子一直不斷複製,則不同序列的同類巨分子之間,就會發生競爭現象,互相搶奪複製的原料 (鹼基)。 此時,若有某巨分子演化出優勢策略,就可能優先生存下來。例如,可納入蛋白質分子,此蛋白質可以加速分子複製,執行最原始的催化作用 (最早的酵素?)。若進一步再發展出簡單的細胞膜,把巨分子及蛋白質的優良複製系統,包圍在一原始細胞膜中,有效而安全地複製該巨分子,可能就是最原始細胞的起源。

再來,此一原始細胞可能發展出一種蛋白質合成系統,可以自行有效地在細胞內把胺基酸一一連結起來,並且利用核酸上面的鹼基序列為密碼,來指導胺基酸的序列,合成出正確的蛋白質種類。

蛋白質的引入,使細胞的功能大大提升。例如在核酸複製中,當一個個鹼基 (核苷酸) 連結起來時,若在三度空間的細胞中自由進行,其效率將不會太好,因為各種材料要碰撞在一起才能有效連結。假若能有一個類似桌面的分子,抓住已經合成好的長鏈,再一一接上核苷酸,則效率將會大增。這種桌面以蛋白質最適任,因為蛋白質可組成特定的構形,甚至發展出催化連結的反應。

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上述原始細胞的形成,要先有一簡單的細胞膜,並且形成空心球體,這並不難達成。在實驗室中可以很容易製作:在一水溶液中,加入一些具有雙極性的脂質分子,後者可能在水溶液表面形成一層脂質薄膜;若加以能量攪拌,則此薄膜可形成小油滴;若把能量加大,以超音波震盪,則脂質分子可能兩兩以非極性的尾巴接觸,極性頭部向外,形成一個中空球體,非常類似早期的細胞膜。這種中空球體可以裝入各種物質,目前在醫藥或研究上使用相當多,稱為 liposome (微脂體)。

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早期 細胞的形成,簡單來說,就是把核酸裝入一個細胞膜的球體中,或許連帶裝有若干蛋白質。其實,現今所存在著的某些病毒,與這種早期細胞的可能形態,非常類似。

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大體來看 細胞的演化過程,可能是先有可進行自我複製的 RNA 為遺傳物質,然後加入蛋白質作為其複製的催化幫手,最後 RNA 把它的遺傳信息轉由 DNA 來攜帶並貯藏,而由 RNA 專責蛋白質的合成工作。

到底是何種原因、何種機制,使得原來以 RNA 為主體的複製系統,變成以 DNA 為主?目前沒有人確實知道原因。但法國科學家 Patrick Forterre 提出,可能是某類 RNA 病毒,在其演化過程中,開始採用 DNA 作為貯藏遺傳信息的工具,比較能夠穩定而忠實地傳遞遺傳密碼,因而造成如此巨大的改變。

請參閱 Nature (2006) 439: 130 有關病毒可能創造 DNA 的假想。

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DNA 先經轉錄把信息傳給 RNA,然而 RNA 要如何轉成蛋白質?

RNA 的序列是轉譯成蛋白質的訊息 (mRNA),每三個小單位成為一個密碼 (例如上面的第一個密碼 AUG)。另外,需要一種專門用來運輸胺基酸的 tRNA,每種胺基酸都有其特定的 tRNA,這群 tRNA 的一端接著其特定胺基酸 (如 Met),另一邊則是反密碼 (如 UAG),會與 mRNA 上面的密碼互補接合;如此就可按照 mRNA 上面的密碼,利用 tRNA 把對應的胺基酸一個一個接上去。當兩個胺基酸被帶到一起時,核糖體上面的 rRNA 就會把這兩個胺基酸連接在一起 (向右箭頭)。

可以說核糖體是把 mRNA 翻譯成蛋白質的翻譯機,而 tRNA 是翻譯時的最重要界面,直接把 mRNA 密碼轉換成胺基酸。胺基酸一個一個接上去,tRNA 任務完成後就獨自離開,漸漸形成蛋白質的長鏈。蛋白質的長鏈形成,最後脫離製造蛋白質的核糖體。

 基因如何轉錄並轉譯出蛋白質  (以動畫呈現整個 Central Dogma 的流程)

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當合成 足夠的蛋白質後,通常這條帶有重要遺傳信息的 mRNA 就很快被銷毀。在真核細胞內,對 RNA 的存在是非常敏感的,尤其是『雙股』的 RNA,可能因為太像 DNA 了,而且還帶有遺傳信息,因此細胞會啟動很複雜的機制,以便徹底消滅這種雙股 RNA,稱為 RNAi (RNA interference),到核酸時會再說明。

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Central Dogma 發生在原核及真核細胞中,可說是所有生物細胞必定遵循的基本生命法則。只是真核細胞的整個流程,比原核細胞稍微複雜;而兩者的主要差異,在於細胞核的有無,也因此在各自的基因表現上,有不同程度的調節控制手法。

原核細胞好像單身宿舍,吃飯睡覺全在一間小房間中進行,一切快速、經濟、有效,也沒有複雜的規矩;而真核細胞好像住三房兩廳的房子,有隔離的臥室 (細胞核)、客廳 (細胞質)、廚房 (粒線體)、浴廁 (溶脢體)、走道及樓梯 (內質網)、玄關 (高爾基體) 等,住起來較舒服,但是打掃運作較繁複,而且規矩可能很多。

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Central Dogma 看來十分完美,細胞內的各種大小分子依此法則,從此過著幸福快樂的日子。然而,事實並非如此,反倒較像是上演一場宮廷鬥爭好戲。

負責遺傳信息的 DNA 把基因密碼原原本本地傳給了一群 RNA,這些 RNA 分子可分成三大類,其中的 mRNA 把 DNA 密碼忠實抄錄下來,在 rRNA 上面依照密碼序列,由 tRNA 一個一個把胺基酸連接起來成為蛋白質。所合成出來的蛋白質,就是細胞內的高效率工作機器,負責細胞所有生理現象的營運。

請注意 mRNA 分子上帶有 DNA 基因的正確密碼,是非常寶貴的資訊。因此 DNA 當然對所有 mRNA 懷有極高度警戒,萬一帶有重要基因密碼的 RNA 漏出細胞外,並為另一競爭細胞所擄獲,則此對手可以馬上擁有此基因,很快取得相同優勢。因此,在細胞內外,充滿了一類酵素 (RNase) 負責水解 RNA,特別是 mRNA 在使用完畢之後,馬上會被 RNase 降解清除。若是原為單股的 RNA,膽敢變成像 DNA 的雙股形式,更會引發一系列的消滅行動,啟動整個 RNA 干擾機制,徹底把這種雙股 RNA 消滅乾淨。

DNA 如此多疑地警戒 RNA,並不是沒有道理。因為,在很早期的細胞中,負責攜帶遺傳信息的分子,可能就是 RNA。也就是說,RNA 可能是早期細胞的主宰分子,在演化過程中『讓位』給 DNA,因而變成由 DNA 來負責遺傳信息的傳遞,並且指導 RNA 以及蛋白質的合成,控制整個細胞。 RNA 也可能是被 DNA『篡位』,變成努力生產蛋白質的中間奴隸,做完蛋白質後馬上被處死,以免把重要的遺傳信息漏出去。

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本圖 由最開始的大爆炸,經過原子、分子的形成,到巨分子的產生,以及原始細胞的出現,做一個全面的整理。巨分子的出現,是一件重要的事,而核酸及蛋白質分別負擔兩種不同的任務,核酸是信息的傳遞,以便能夠正確地繁衍下去;蛋白質則依核酸上面的信息製造出來,可以執行有利於核酸繁衍的種種生物功能。此二者的共同合作,加上一個由脂質所組成的細胞膜,造就了最原始形態的細胞。

到目前沒有任何直接證據可以完全支持以上的說法,通常都是以後來觀察到的現象,去回推地球生命的開端;因此有關生命的起源一直是個很大的爭議,也無法重複生命誕生的實驗。可能的辦法就是時光倒流,回到數十億年前去看早期地球,不過這純屬想像。另一較為可能的方法是,去外星世界找一個類似地球的初生行星,觀察它如何產生生命,如何演化, 但目前也無法做到。

本網頁最近修訂日期: 2008/02/10