NTU BioMed Bulletin

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黃 水 坤

自 1997 年元月衛生署公佈《優良臨床試驗 (good clinical practice) 基準》，至今正好屆滿三年，在衛生署、ICH-T 及各醫療學術單位等的努力推廣下，國內在臨床試驗方面的進展已是有目共睹；不過因國人，尤其是 醫師、研究者、病人 和其他相關方面，對臨床試驗還不甚熟悉，仍有許多方面需要改進和努力。所以在此針對國內在臨床試驗方面的缺失以及要如何改善與提昇，提出一些個人的看法，與大家一起來研討。

推動臨床試驗 (clinical trial) 的目的

1. 保護受試者 (病人) 的健康和權益：此原則源於赫爾辛基宣言《Declaration of Helsinki》，主張不管在做任何 clinical trial，第一先決條件就是要確保病人的權益。在公佈的「優良臨床試驗基準」中，也明示：受試驗者之保護責任由試驗主持人、試驗委託者及人體試驗委員會 (Institutional Review Board / Ethics Committee, IRB / EC) 共同分擔。

2. 促進醫藥新產品的研發：醫藥新產品包括 新藥、新醫療器材等。

3. 確定新產品的安全性 (safety) 及有效性 (efficacy)：此項為整個臨床試驗的最主要目標。

4. 增進學術研究與知識的啟發。

5. 改善疾病的診斷與治療。

臨床試驗的對象是人 (絕大多數是病人，但也可以是正常人)，而試驗的東西包括藥物、醫療器材及醫療技術 (疾病的診斷或治療)。依據本人在國內、外參與各項臨床試驗的經驗，與國外相較下，發現國內比較著重於藥物方面的臨床研究，而在醫療器材和醫療技術方面較少參與且通常被忽略。

臨床試驗的分類

A. 依主持人、機構區分

1. 單一主持人，單一機構

2. 多位主持人，多體機構

B. 依國別區分

1. 本國 (國內) 試驗

2. 跨國 (多國) 試驗

C. 依試驗危險性 (risk) 區分

1. 無危險性 (no risk)

2. 帶有輕度危險性 (mild risk)

3. 帶有中度危險性 (moderate risk)

4. 帶有高度危險性 (high risk)

D. 依試驗的階段 (phase) 區分

1. Phase I - Normal volunteer, 主要是做 PK study

2. Phase II - Dose ranging and adverse effect study

3. Phase III -  III a. Clinical efficacy

                        III b. 與其他類似產品做 Comparison study

4. Phase IV - Large-scale, pre-marketing study

本人回國三年多以來，參與各項院內、外臨床試驗，並且在衛生署計畫下到醫院或試驗委託者 (Sponsor) 查核，同時也參與藥政處對於新藥的審核，與國外相較下，發覺到國內臨床試驗有一些常見且嚴重的缺失。以下為本人針對國內臨床試驗所發覺的缺失與提出的建議。

國內臨床試驗常見的缺失與困難

1. 遺失受試者同意書 (Informed Consent)

在國內一般是將受試者同意書的正本，另外放置於資料夾內，無任何副本與拷貝，造成遺失情形嚴重。依照美國的慣例，通常一份受試者同意書的正本由主持人 (Principal Investigator) 保留；另外拷貝三份，一份交給人體試驗委員會 (IRB)，一份附在病人的病歷上，一份交給試驗委託者 (Sponsor)；因此可減低受試者同意書遺失的情形。

2. 病歷記載不全

在國內常見主持人在做臨床試驗時，通常只將記錄登記在個案報告表 (case report form）上，而在病人的病歷表上沒任何記載，因此非常困難得知此病人是否有參與臨床試驗，此為極嚴重的錯失。

3. 個案報告表 (case report form) 填表不實或不全

主持人或醫師因為過於忙碌，常由廠商代表或廠商委託的委託試驗機構 (CRO) 來填寫個案報告表，因經驗不足，導致填表不實或不全。

4. Drug count 不符 (病人的用藥數量與給藥的數量或所剩的藥量不符)

在美國，所有的臨床試驗用藥，統一由藥劑科 (部) 集中管理，而目前在國內似乎只有少數幾家醫院有如此管理；大多數醫療機構並非由藥劑科統一管理臨床試驗藥品，而是由主持人、醫師或廠商保管，容易造成病人用藥、給藥和剩餘藥量不符的情形。

5. 試驗期中，試驗計畫書 (protocol) 有所修改時，未呈送人體試驗委員會 (IRB) 和衛生署審核

6. 人體試驗委員會 (IRB) 同意書 (函) 的遺失：最好影印數份，分別保存

7. 檢驗數據 (lab data) 不全

8. 產品不良反應報告不實

9. 統計分析不對

10. 製造假數據

11. 研究協調者 (Research coordinator) 或研究護士 (Research nurse) 經驗不足

研究協調者及研究護士為主持試驗者最重要的成員，卻常因經驗不夠以致填寫病歷記載及執行臨床試驗時發生記錄不全、數據不實……等情況。

12. 試驗主持人 (Principal investigator) 經驗不足，不夠敬業，有些甚至掛名而已

13. 試驗委託者 (Sponsor) 與受委託研究機構 (Contract research organization, CRO) 人力不足，結構不齊全，經驗不足

14. 受試者 (病人) 對試驗的認知不足，態度不夠嚴謹

居住在知識傳遞較慢的地區或年紀稍長者，因對臨床試驗知識不足，害怕被當作試驗品，而不願意合作或態度不夠嚴謹。

15. 人體試驗委員會 (IRB) 的組成不全，審查效率不良，拖延時間

16. 衛生署 (Regulator) 的審查流程太長，審核過於拘泥

近三年來，衛生署藥政處在審查效率和流程上，雖有大幅改進，但缺失仍多，還有很多改進的空間。

如何改善國內的臨床試驗

A) 增加人力與人力之訓練

1. 研究協調者 (Research coordinator) / 研究護理人員 (Research nurse)

在一項臨床試驗中，最關鍵的成員並不是主持人，而是有經驗的研究協調者或研究護理人員。國內這方面的專業人員極度缺乏，幾乎沒有。因護理人員對於醫療、藥品具有基本知識，不需要再重新培訓，所以現在大部分還是聘請護理人員來擔任。為吸引更多護理人員加入臨床試驗的行列，臨床試驗工作的薪水可考慮仿照一般護理人員或更高；另外，衛生署應針對新進護理人員開設訓練課程。

2. 主持人 (Principal investigator) / 共同主持人 (Co-investigator)

雖然在衛生署及 ICH-T 共同努力下，召開過許多臨床試驗研討會，但參與的醫師還不夠廣泛；除了繼續舉辦研討會外，應針對如何吸引更多人來參加的課題深入研究；比方說，可由政府或相關單位 (如衛生署) 頒發證書 (Certificate)，來刺激醫師參與，提高臨床試驗的品質。

3. 受託研究機構 (CRO)

現在國內的受託研究機構有十幾、二十家，但規模都很小，明顯人力不足，時常連一位研究護理人員都沒有。建議應由政府統籌，並規範受託研究機構在結構、資金、基本成員……等各方面的基本要求，並給予輔導及協助。

4. 試驗委託者 (Sponsor)

國內的廠商 (藥商、醫療器材商) 之業務代表，常為藥學、獸醫、醫工……等系畢業的學生，對臨床試驗或填寫個案報告表 (case report form) 常缺乏經驗。

在美國，每一家廠商一定會有一位 medical director 及 R&D director (medical director 由 MD 擔任，R&D director 不一定為 MD，也可是一般生物科技的 PhD 擔任)，R&D director 負責研發新產品及動物試驗，而 medical director 則負責研究新藥或新產品的臨床試驗及推展。在國內，沒有幾家廠商有專職的 medical director 及 R&D director，所以在推動優良臨床試驗時，也常遇到許多瓶頸。

B) 健全人體試驗委員會 (Institutional Review Board, IRB)

人體試驗委員會又稱倫理委員會 (Ethics Committee, EC)，大部分醫療機構皆有設立人體試驗委員會用以審查臨床試驗之進行，但缺失仍多。政府應加強規範及審查 IRB 的制度，來確實保護受試者的權益。

IRB 之組織 (Composition)

雖然於民國 86 年衛生署公告的「優良臨床試驗」中，詳細規範 IRB 的組成 (例如：至少五位專業人士且至少三分之一以上為法律專家及社會人士，委員應迴避本人參與的臨床試驗計畫等)，但實際上大部分醫療機構的 IRB 組成並沒有依照此一規定，失去了審核臨床試驗的公平性。衛生署應積極查核各醫療機構的 IRB，或仿照美國將 IRB 的成員名單交由 FDA 審核，核可後 FDA 再授權給 IRB。廠商可將試驗計畫書先交由 FDA 去審核，取得核可書後，再交給醫院的 IRB 審核，通過後即可進行臨床試驗，如此可大幅縮短審查效率及流程。

IRB 之任務 (Responsibility)

 IRB 成立的重要目的在保障受試驗者的權益、安全和健康。在審查臨床試驗計畫書時，IRB 必須是站在公平、公正的立場，在一合理的時間內，去嚴格評估要進行的人體試驗計畫書 (Protocol)、參與的受試驗者 (Subject) 獲得的風險與效益、受試者同意書內容是否完整及適當、主持人 (Investigator) 資格、助理人員、主持人手冊 (Investigator'  brochure)、有關受試者的責任保險及補償金等，並給予書面意見。仔細審查完成後才批准臨床試驗計畫書。試驗進行中，定期複審 (至少一年一次) 是否臨床試驗有依 protocol 進行，做好把關者的角色。

IRB 之功能 (Function)

IRB 應建立及有效執行標準作業程序 (Standard operating procedures, SOP)，並遵守藥品優良臨床試驗規範 (GCP)。審查特殊專門領域時，應邀請專家援助，並確實記錄每次活動和會議。

執行時應注意事項 (Procedure) 

a. IRB 組織的成員必須要有專業人士。

b. 在一合理的時間內，定期召集成員開會審核及複審計劃書。

c. 迅速複審及批准試驗期間所有試驗計劃書之修正。

d. 詳細指出受試驗者無須提出任何理由，即得隨時撤回先前的同意而退出試驗。

e. 在試驗期間，除對受試者發生嚴重或未預期的不良反應，及牽涉到行政管理方面 (撤換監視員、電話號碼…)，禁止擅自執行未批准修改的試驗計劃書。

f. 確實告知主持人試驗的方向、目的、理由及達成的程序。

g. 在試驗期間內，主持人如發現受試者有嚴重不良事件發生或得知任何研究用藥品的相關資料 (包括安全資料) 時，應立即通知 IRB，並對受試者採取適當的保護措施。

C) 聯合人體試驗委員會 (Joint IRB)

1997 年 3 月，為了 (1) 改善臨床試驗設計之安全性，(2) 縮短臨床試驗核准之時間並避免複審，(3) 鼓勵上市前臨床試驗在台進行，由陳恆德醫師召集，並在衛生署藥政處的鼓勵之下，成立聯合人體試驗委員會，實為國際醫界的創舉，也很適合台灣的環境。雖然 JIRB 的籌備源於衛生署藥政計劃的資助，但核准臨床試驗計劃書時，並不等於通過衛生署核准，且不具強制性。政府應提高 JIRB 的權限，才能大幅縮短時間，並提高品質及效率。

D) 多中心與跨國多中心臨床試驗 (Multicenter clinical trial)

多機構合作臨床試驗常涉及不同醫療機構間之協調合作，必須有一個特別的協調管理中心 (Coordinating center)，將評鑑方法、實驗分析及診斷資料加以標準化。 Coordinating center內，必須有二到三位的生物統計專業人員及行政人員；而國內並沒有 Coordinating center 來加以統合，常由 Sponsor 去扮演 Coordinating center 的角色，影響臨床試驗的品質。另外，多機構合作臨床試驗應設一總主持人，並得增設數個委員會以利運作，定期召開會議。

1. Executive committee (all the principal site investigators)

2. Recruitment committee

3. Event committee

4. Publication committee

5. Ethics committee

6. Data and safety monitoring committee

E) 監測 (monitor) / 查核 (inspection) / 稽核 (audit)

這三種功能在提昇臨床試驗水準中佔相當重要的地位；監測 (monitor) 指在試驗當中，由 CRO 或 Sponsor 委託某人作監測者，定期查對。 查核 (inspection)：通常由政府機關 (衛生署) 來負責。當 Protocol 還沒開始時，派人去查察醫療設施、主持人……，及在計畫完成後，實地去醫院查核病歷、數據……。國內在衛生署積極推動下已試辦一年，並在去年 (1999) 正式開始執行。稽核 (audit)：在試驗當中，應由政府 (衛生署) 不定期派人抽查，目前國內尚未開始實施。

F) Central lab 之設立

尤其在做多中心臨床試驗時，可能因醫療檢驗不同而造成誤差，所以最好交由 Central lab 統一檢驗並做資料分析。而國內現在並沒有 Central lab，實有設置的必要。

G) 臨床試驗保險制度

臨床試驗保險制度在做臨床試驗時是不可或缺的，牽涉的事項廣泛複雜，國內的臨床試驗保險制度正由衛生署及 ICH in Taiwan 積極籌畫中。

H) 生物統計

國內有經驗的生物統計專業人員還是太少，常由非專業統計人員處理，造成試驗數據分析不完整或使用方法錯誤。政府應積極培養專業生物統計人員，及加強應有的統計概念，確保臨床試驗品質。

I) 健保制度

健保制度包括全民健保及醫療保險。臨床試驗牽涉到危險性，對病人造成傷害時，有可能是因 Protocol 或可能是例行照顧疏失，到底哪些部份應由健保或是臨床試驗保險給付常區分不清。國內的臨床試驗及健保制度雖由同一單位 (衛生署) 在積極推動，但健保制度仍將臨床試驗排除在外，而臨床試驗經費相當龐大，不應一味由廠商支付。可仿照美國，將一般治療所必須的例行檢查、照顧，由健保給付，以鼓勵新藥品及新醫療技術的研發。

J) 鬆綁 (deregulation) 並加速審查

衛生署藥政處及醫政處在審查醫療藥品、器材及技術之臨床試驗上應加快速度，才能吸引早期臨床試驗來台進行並促進國內新藥研發。

K) 勵國人執行自己的臨床試驗，強化 Pre clinical trial 的 animal experiment

目前大部分國內臨床試驗幾乎都是由國外來的 Protocol，為使台灣的醫療在國際上取得領導地位及競爭力，應鼓勵國人自己研發新藥品，有自己的 Protocol，可從 Phase I 做起。但在臨床試驗之前之 Pre-clinical trial 的 animal experiment 國內廠商極度缺乏自己的實驗動物中心；可考慮與學術單位合作，以產學合作方式推動。

L) 增加研究經費 (臨床試驗研究)

臨床試驗常需龐大經費，為鼓勵國內臨床試驗，可建議經濟部、國科會、國家衛生研究院等機構在推動生物產業科技時，增加臨床試驗的經費；並鼓勵企業界和民間團體贊助。

M) 提昇國際合作與互相認證

為了讓國內臨床試驗蓬勃發展，有必要取得國際上的認同與認證；而現在衛生署與 ICH-T 正積極推動中。

結語

台灣近年來在臨床試驗發展方面有顯著進步，政府要求試驗安全與有效性的品質也日益嚴格，但仍有許多方面可再努力和改進。如何提昇優良的臨床試驗從上述可綜合成五個方向：

1) 產 (廠商)、官 (政府)、學 (學術)、病人或民眾各界充分配合，組成充分合作的團隊。

2) 加強及繼續教育訓練，包括倫理方面的灌輸 (尤其主持人)、各種所需專業人才的訓練，例如：主持人、Research nurse、CRO etc。

3) 法規的鬆綁，雖近年來衛生署在審查方面有改進，但還需加速法規上的鬆綁。可考慮將 JIRB 權責延伸至涵蓋醫療器材與技術，鬆綁法規，成為審查的最佳捷徑。

4) 投資人力與經費    

5) 除了希望吸引更多國外研發中的新藥品來台進行試驗；更希望將來我國也能研發出自已的產品和自己的 protocol，真正成為亞太華人臨床試驗中心，以爭取國際的認同與地位。

黃水坤   醫學院臨床所 教授