NTU BioMed Bulletin

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- 寫在「人類基因圖譜」草圖完成之際

 許 世 明

今年三月份科學雜誌 (Science) 曾有專欄介紹關於人類基因體 (human genome) 解析完成後，「生物科技公司」將面臨的競爭，以及這些公司如何定下野心勃勃的計畫，來解析「蛋白質」的功能。為瞭解將來可能之發展，我們必須對「基因體」分析工作的來龍去脈有些認識，或許將有助於我們決定如何去迎接這個新世紀的到來。 

人類基因體的解析之所以能夠以超出意料之外的速度完成，很多是由商業性的生物科技公司 (例如 賽雷拉 Celera) 所完成。其動力及成功的原因，不外是生物科技公司的靈活與專注，具有龐大的財力與人力支援，可使用高效能的自動化核酸定序儀。從原先預計公元 2003 年完成的時間，一直推前，目前即將公布完成初步的定序。 Dr. Craig Venter (賽雷拉公司的董事長) 說繪出基因組圖譜「只是到達比賽的起點跑線罷了」，未來還有更艱難的工作要做，這些都不是一般公司或大學所能夠負擔的，美國一些著名大學，包括哈佛大學或麻省理工學院等，則認為這些工作在目前來說只是純技術層面，缺乏創意，而將重點放在基因功能研究上。 

發現生命的秘密才剛起步

人體大部分基因仍是謎團，基因組圖譜經準定序還要兩年，賽雷拉公司及世界主要生物科技公司，包括 Incyte, PE Biosystems 等，都積極的準備投入另外一個新的領域，即蛋白質的辨識與功能分析 (i.e., Proteomics)。尤其去瞭解蛋白表現、功能與疾病之關係，甚至用來研發新藥物以治療疾病。雖然賽雷拉公司在基因體的分析方面，相當成功，但在蛋白功能分析上，則面臨相當大的挑戰與競爭。Venter 也承認，因為蛋白分析的工作比基因體的分析工作要複雜，賽雷拉公司不可能獨占市場，許多學校研究單位或生技公司還是可以分享相關工作。以賽雷拉公司的立場，Venter 講得很清楚，賽雷拉公司要成立一個一天可以分析一百萬個蛋白質的機構，換句話說，他們將用大量的財力，組成一個具備各種蛋白質純化分析的儀器 (相當昂貴)，其中包括 100 部高速度的質譜儀 (mass spectrometers)，同時，也強化他們的超級電腦 (30億台幣) 的分析能力。現有的機器也許還不足以應付這些工作，PE 公司已經規劃製造新的分析儀器，交給賽雷拉公司來執行這些工作。

我們瞭解一個疾病常常是因為一群蛋白質的改變，而非僅有單一蛋白質的變化，一個蛋白質的改變也可引起更多下游蛋白質之改變，下游蛋白質之改變也會反過來調節上游蛋白質。蛋白質的表現可以是疾病「原因」，也可以是疾病的「結果」。基於這個想法，一個實驗室如不能捉住一個關鍵蛋白質，或僅研究一群蛋白質內的一個或少數幾個，恐怕對疾病的瞭解也僅止於皮毛。學術單位切入的角度為何？ 承擔何種的角色？ 及其如何與生物科技公司合作 (產學合作)，則是值得我們好好思考的。每個基因體公司所掌控的幾千幾萬的基因，他們並不是在那兒等著人家來找尋合作或開發的機會，很多大大小小的公司已利用基因晶片的技術 (包括微列陣 microarray)，去分析各種在疾病不同之表現。其所累積的資料，截至目前為止，已經相當可觀，只是我們不知道而已，也不可能知道。這些公司累積的生物資訊，將可販售給製藥公司，做為藥物研發或其他用途。一家相當成功的公司 (Incyte)，已成功的募集約 200 多億 (台幣) 經費去做這些開發工作，而世界上幾乎所有大型製藥公司也都踏入這個領域了。

在目前所謂「蛋白質體」(proteomics) 的工作上，有兩個主要 (或被想到，或常用) 的技術，一個叫雙向電泳 (2D gel electrophoresis)，在找到特定之蛋白質後，再用質譜儀來分析 (包括胺基酸定序)。這也是為什麼賽雷拉公司、PE 和其它公司如：Oxford Glyco Sciences、Protana、Genomics Solutions 和 Large Scale Proteomics Corp大力投入「雙向電泳/質譜儀」的研發工作。到底上述的方向，是否足以幫忙我們去瞭解「蛋白質體」，恐怕也不是這麼容易，也許使焦點更模糊。我們都知道基因物資是存在於細胞核內的「去氧核酸」 (DNA)，去氧核酸要先轉移成的細胞漿內的另一種核酸叫 RNA，以 RNA 為版本才能製作出各式各樣的蛋白質。有 DNA 的表現，不能代表有 RNA 之表現，RNA 之表現也不一定完全能代表蛋白質之表現。更重要的是，要去分析蛋白質最重要的動機是 - 蛋白質在各組織器官間的表現不一樣，在發育之各時期也不一樣，在正常細胞與腫瘤細胞間也不一樣，而且蛋白質在細胞內之表現位置，例如在細胞核或在細胞漿之不同也會影響功能。怎麼樣去處理並分析這些差別呢？ 我們不能把一塊組織隨便絞碎，就丟到機器裡面去分析。仔細評估現有生技公司的發展重點後，總覺得好像缺乏了什麼？ Dr. Venter 提到「蛋白質體」重要的工作，也包含去解析蛋白質之間相互結合之關係作用，可是如何有效率的來做呢？也因為要做的是太多太複雜了，單單靠高速的「雙向電泳/質譜儀」並不足以來完成這項巨大的任務。

台灣如何擁有自己的特色

所有的生技公司都拭目以待，到底其它公司要怎麼做，這將是一個混沌未開，春秋戰國的時代，但也是一個機會，沒有一個生技公司可以完全掌控所有的技術。台灣怎麼切入呢？ 用做電腦晶片之觀念來做基因晶片，或僅做些改變基因老鼠的研究，恐怕在效率上無法趕上美國或歐洲生物科技公司的優勢，充其量也只是代工而已。台灣如何有自己的特色或領先的技術呢？ 又如何去規劃國家的生物醫學科技政策？ 值得大家去思考。

台灣在過去 20 年來，對生物科技的推展，經濟部每年皆編列相當預算，行政院也有推行生物醫學科技發展之相關辦法，然成效不彰。究其主因，在於欠缺整體完整性之長程規劃，政隨人改，缺乏延續，衍生產、官、學之互動不夠，分工定義不清、秩序錯亂、相互脫節、而非相輔相成。我們應從市場與技術觀點，提出最具國際競爭力之產業技術需求與發展目標，學界針對研究領域與國際優勢，提出創新突破與發展程序，政府則應整合產業與學界，統合交集取其優點，以「台灣出發，立足國際」為發展生物醫學科技的總目標，形成產、官、學之共識，做為國家科技發展政策。

生物醫學科技的發展，必須有創新的觀念與作法，不能再依尋或比照資訊電子代工生產模式來推動，我們現在的研發資源與環境，比資訊電腦產業剛起步時還要好，可是很不幸的，近幾年來國家、社會和產業界還是沒辦法有突破窠臼。推動生醫科技產業，必須瞭解其獨特性，要能擬定長期發展與持續投資策略，才能永續經營。

生醫科技產業之發展，因其產品運用於人體與健康息息相關，影響深遠。其間需要歷經反覆基礎實驗研究證明、且經過動物和人體試驗之複雜程序，非一蹴可幾，它有別於一般電腦資訊、機械工業之產品可立即商品化。尤其生醫科技之發展初期，需要借重國際認可之「大學醫學中心」來證明科技或產品之可用性，同時在一流的國際醫學雜誌發表論文，得到肯定印證之後，才有可能廣泛使用及商品化。

政府在新竹、苗栗、台南分別成立科學園區，提供優惠條件，供廠商租用，但這僅是生物醫學科技產業發展的一小部份。我們必須邀集具國際學術研究水準的大學醫學中心相互合作，來協助推展此項工作。新成立一個國際級的醫學中心 (包括醫學院與其教學研究醫院) 或研究中心 (獨立於現有醫學中心之外)，則需投入上百億的資金 (還不包括土地)，也需要設法邀請數百位基礎與臨床醫學專家的參與。其中一環的缺失，都會使得生技的發展功虧一簣。且這過程至少要耗時十年以上的經營，更是緩不濟急。

以目前生醫科技發展之快速，每天都有改變，我們宜就既有的基礎，再注入新的經營與管理觀念，選擇優秀的領導團隊，給與更多的支持 (包括人力物力與空間等)，賦予特定任務，不要讓這些大學醫院 (例如 台大、成大、陽明及北榮)，為應付健保制度去做一些地區醫院的工作，這樣的改變與整合，才能有效的促成台灣生醫科技之進步，提昇國家競爭力與經濟成長。

生醫科技發展跨領域合作

我們要強調的是生醫科技的發展，不是借重一個人或少數幾個人，也不能僅靠一個或少數實驗室，它須要涵跨各領域的專家學者合作。舉一個簡單的例子，如一個基因預測與「過敏」有關，改變這基因 (突變、修飾或去除) 的老鼠不見得會有症候或疾病的表現，也許需要有「過敏原」的刺激，其引發的生化現象或疾病及其預防與治療，則需免疫、血清、生物化學、分子生物學、胸腔、病理、藥理與藥學專家的參與，經過這樣的過程，我們才能對基因的功能有一完整的認知。另外，並不是所有基因功能之研究，都可以用基因轉殖老鼠來做。一些與疾病有關之「基因多型性」研究，還是要借重臨床、公衛及生物統計的人才。

依行政院國科會編印之統計資料，85 年全國研究發展總經費為 1,385.7 億元，依類別區分為理、工、農、醫、人文，用在生物醫學領域之研究發展總經費為 74 億元 (佔第四位)，佔總經費之 5.38%，同年全國 SCI 論文發表為 7,392 篇，其中生物醫學領域就有 3,415 篇，佔全部之46.2%。由此數據分析，政府投入於生物醫學領域的研究發展經費只有 5.38%，論文發表成果卻高達 46.2%，其效益顯而易見，這也表示相較於各類別，我們在此方面具高素質人才，更是我們發展生技產業最佳的利器與後盾，我們若善加重視與利用，未來將可接替資訊產業，創造新里程。同時期全國企業投入於生物醫學領域之研究發展總經費費用為 12.4 億元，只佔總經費之 0.89%，可說是相當微不足道，而新竹科學園區總營業額為 3,182 億元，屬於生物科技營業額卻只有 11.2 億元。投入研究發展總經費約為 178 億元，其中生物科技研究發展經費只有  8,200 萬元，佔研究發展總經費 0.46%，由此更可看出生物科技在國內仍未受到各界的重視。

我們體認到生物科技產業具有環境污染低、能源需求低、高附加價值，我們也具備了高級知識專才與豐沛的社會資源。整體而言，投入此一產業的資金與世界先進國家相比，仍有待加強，產業水準與歐美日等生物科技蓬勃發展國家相較，我們只在播種萌芽階段，要如何起飛？這是值得我們大家正視與要努力的！ 同時，我們也要反省一下，為什麼古巴、韓國、和北歐一些小國家如芬蘭，在生醫科技之發展都有成功或獨到的地方，值得我們學習。台灣自八○年代就已推動生醫科技，但是效果不彰，是不是要有更新的思維或不一樣做法的時候了？ 

(許世明  台大醫學院研究發展室主任、台大醫學院病理所所長、台大醫院副院長)