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April 2000 No. 1

 生物技術專輯 

　

追求卓越計畫 - 基因體研究核心實驗室的策略

台大醫學院 臨床醫學研究所   陳 培 哲

   

   

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第一期『生醫報導』中『追求卓越計劃 - 基因体研究核心實驗室的策略』，為編輯修正版，與原意頗有出入，今將原文披露並列如下，以求翔實。

　
　 　 　
　 　
　

在教育部核准台大的生物醫學研究之 追求卓越計畫，已經是計劃書草擬、提出後的一年半；這段期間，基因体研究也以十倍速、百倍速的步伐衝刺前進。當初的提案，因此需仔細審視，必需要問台大要在已啟動世界上的基因体研究子彈列車，搭上那一個班次？

一、將在台大建立那種關鍵 (platform) 基因体研究技術，爭取卓越？

基因体研究，我們可以由分子生物學的中心定理來看，生命的密碼 (資訊)，大多是由 DNA (即基因体)資料庫；表現出來成為 mRNA (傳訊者)；之後才轉為蛋白質 (生物功能執行者)。泛基因体 (genome-wide) 也可依此分為研究這群分子的三種方式。

DNA 基因体 (DNA genomics) - 大規模之 DNA 定序 (DNA sequencing) 將把人類三十億個核酸密碼全部排列出來。這種關鍵技術，著重在規模 (scale) 及效率 (efficiency)，在國外有許多先進國家，特別是醫藥生技公司的加入，比如最重要的 (Celera Genomics) 在今年一月初聲稱已排出 90% 的人類基因体草圖，而且 人類基因體序列 的第一草版 (first Draft) 於今年秋天將會公布。國內在陽明、榮總的定序團隊將在今年七月底完成千萬個序列分析。因此以目前的情勢，就 DNA 基因体來看台大在規模及效率上，不可能及時達成任何具体的貢獻，權衡國內外的情勢，顯然不應以基因体定序為將建立的技術。

表現 (mRNA) 基因体上 (transcriptomics) - 人類基因体約有 10 萬個基因，在每一種分化細胞則有一萬個左右的基因活動，過去分子生物學常只是分析一個或幾個基因，無法一次分析這麼多的基因。近五年來，則有新的技術，將每個基因羅列在很小的晶片，或 微列矩陣 (以玻璃或織細膜為底)，就可以同時看到幾千個，甚至幾萬個基因的表現。這些技術已相當成熟，在國外甚至已有 生技公司 銷售這些 基因晶片 或微列矩陣，取得並不困難。而國內在中研院生醫所、工研院、甚至台灣創投生技公司也正在發展，因此就領先及追求卓越的觀點，再來建立這種關鍵技術，我們也不具競爭力。

在功能執行者蛋白質 (protein) 基因体 (即所謂的 proteomics) - 這個則與上述兩者有顯著的不同，DNA 與 RNA 為化學特性相當一致的分子，易於分析。而蛋白質為執行種種生物功能；而有多樣且複雜的化學特性，要做一個全面的分析，技術上相當困難，就是該進入的 technical threshold 很高。在世界各地，已有幾個先進的實驗室在進行，但技術不易複製或繁衍出去，原因在此。在台灣也還沒有一個進行中的 proteomics center。但生物功能真正執行者為蛋白質，它的很多特性不是由 DNA 或 RNA 分析就可得知，比如近年來最熱門的訊息傳導，涉及蛋白質的磷酸化，必需靠直接蛋白質分析，因此蛋白質的實驗分析，在功能上有絕對的需要。台大在這方面，傳統已有很好的化學、生化、蛋白分析的團隊，如果能具体整合，專心合作，將有可能成為領先的地位，也可以服務台灣整個研究社區。因此，我們希望能以 proteomics facility 的建立為核心關鍵技術。

　

二、將以那種觀點切入後基因体研究，取得成果？

DNA 及 RNA 基因体的研究，將儘快把人類生物密碼及表現訊息依序排列出來，如同將英文字母依順序排在一本大字典裏，但是這個是靜態且為潛在 (potential) 訊息，這些基因有的生物功能仍然需積極瞭解。生物醫學的研究，在 post-genomics 仍有走不完的路。基因体資料好比給我們一個地圖，實際的風景，要親臨現場才能了解。我們在病毒學研究歷史上已充分突顯這個限制。比如 B 型肝炎病毒基因体在二十年前已完全解出，只含四個基因，但二十年後，仍有許多 B 型肝炎的問題未解。人類基因体有十萬個基因，將要多少年去了解？因此生物醫學研究者不需惶恐，要冷靜思考，如何利用基因体資料加速生物醫學的發現。

對醫學研究者而言，眼前是一個黃金時代，人類所以產生疾病，有一部分是基因体有天然的變異 (natural variation 或 diversity)，這可看做廣義的生物多型性或多樣性 (polymorphism)。而這種特異點遺傳疾病，特別清楚，多半是某一個或幾個基因發生的變異，導致表現型異常。所以如果能針對遺傳相關的疾病家族，加以分析，決定與基因体那一片斷或區間有密切的連鎖關係，我們就可以利用基因体字典，尋找該區間有的基因，而快速的縮小搜尋範圍，幫忙找到致病基因，這是目前盛行的定位選殖 (positional cloning) 策略。

在生物醫學界，如生物學是觀察生物体的歧異性；人類學則是觀察、記錄人類表現型之差異。而醫學是看人類生理、病理表現型的差異，理論上只要累積足夠的案例，就可以進行與相關基因的連鎖分析 (linkage analysis)，而幫忙找出目標基因。這種分析，在單基因或性聯基因的遺傳疾病上，特別有成果。因此基因体研核心研究室，將建立 泛基因体的連鎖分析 技術。與臨床醫師合作，如果有良好的臨床案例以及遺傳家族，就可以加以分析，快速的解決問題。

在 RNA 基因体上亦然，技術上已相當成熟，而且有多家生技公司可做商業服務。醫學研究者要思考的是，如何能用晶片或微列矩陣來解決研究或臨床上的問題；月前 MIT 的 Eric Lander 就用這個方法來作白血病的分類，可與目前疾病分類方法互補，這些都是值得發展的方向。

結論只有兩句：基因体研究團隊或公司，有 關鍵性技術，但仍沒 適用的對象；而醫學界有許多潛在可用的 對象，但沒有 關鍵技術。所以目前重點在做高品質的臨床研究，仔細尋找並耐心累積研究對象 (就是表現型清楚的臨床案例)，再運用基因体研究技術找到致病原因 (或基因)。

　

三、後基因體之醫學 - 由分子醫學進到數位醫學，需要跨領域的合作及領導

生物醫學自進入分子生物後，就可以開始用精確的語言及方式來描述生物反應，成果有目共睹。但基因体研究，進一步將生物及分子，拆解為這些生物醫子的組合單位 (如核甘酸、胺基酸等)；而且一次就要表示大量的巨分子。這些情況，將使生物行為、反應的描述，由巨分子層次，進而變為巨分子組成單位。比如一個基因体，可看為一個巨分子組合体，共含三十億單位，每個單位可以由四個遺傳密碼 (數位) 代表，人類基因体因此可以數位化。未來十幾二十年，有可能每個人的基因体資料都以一個 Giga Chip 來隨身攜帶；而疾病表現型、藥物特異性，則以各種特化 (specialized) 的晶片代表，提供醫療上的重要參考。由此觀點，醫學由分子醫學的層次，進一步到數位醫學，這裏的前景及機會，實在不可限量。

而儲存、解讀人類基因体，是一個巨大的科技挑戰，生物學研究本身只能提供 data；需要生物、資訊甚至語言學、數學家一起來組合、架構及解讀這個 data base。這過程不僅是知識跨領域的探險，有科學上創新的成就；也是從資料庫淘金 (data-mining)。比如開發解讀軟体程式，來幫忙找到與重要疾病相關的基因，將有極大的生技發展及醫藥應用潛力。而對這樣的挑戰及機會，台大以多元、綜合大學，如能有卓越的領導，將可能 put NTU in the map。

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