R3-1-C ◢ 最近修訂日期︰ 2004/03/03
生物技術專輯 |
|
追求卓越計畫 - 基因體研究核心實驗室的策略
台大醫學院 臨床醫學研究所 陳 培 哲
|
|
▲ 目錄 |
第一期『生醫報導』中『追求卓越計劃 - 基因体研究核心實驗室的策略』,為編輯修正版,與原意頗有出入,今將原文披露並列如下,以求翔實。 |
||
在教育部核准台大的生物醫學研究之 追求卓越計畫,已經是計劃書草擬、提出後的一年半;這段期間,基因体研究也以十倍速、百倍速的步伐衝刺前進。當初的提案,因此需仔細審視,必需要問台大要在已啟動世界上的基因体研究子彈列車,搭上那一個班次? 一、將在台大建立那種關鍵 (platform) 基因体研究技術,爭取卓越? 基因体研究,我們可以由分子生物學的中心定理來看,生命的密碼
(資訊),大多是由 DNA (即基因体)資料庫;表現出來成為
mRNA (傳訊者);之後才轉為蛋白質 (生物功能執行者)。泛基因体
(genome-wide) 也可依此分為研究這群分子的三種方式。 DNA
基因体 (DNA genomics) - 大規模之
DNA 定序 (DNA sequencing)
將把人類三十億個核酸密碼全部排列出來。這種關鍵技術,著重在規模
(scale) 及效率 (efficiency),在國外有許多先進國家,特別是醫藥生技公司的加入,比如最重要的
(Celera Genomics)
在今年一月初聲稱已排出 90% 的人類基因体草圖,而且 人類基因體序列
的第一草版 (first Draft)
於今年秋天將會公布。國內在陽明、榮總的定序團隊將在今年七月底完成千萬個序列分析。因此以目前的情勢,就
DNA
基因体來看台大在規模及效率上,不可能及時達成任何具体的貢獻,權衡國內外的情勢,顯然不應以基因体定序為將建立的技術。 表現
(mRNA) 基因体上 (transcriptomics) - 人類基因体約有 10
萬個基因,在每一種分化細胞則有一萬個左右的基因活動,過去分子生物學常只是分析一個或幾個基因,無法一次分析這麼多的基因。近五年來,則有新的技術,將每個基因羅列在很小的晶片,或
微列矩陣
(以玻璃或織細膜為底),就可以同時看到幾千個,甚至幾萬個基因的表現。這些技術已相當成熟,在國外甚至已有
生技公司 銷售這些 基因晶片
或微列矩陣,取得並不困難。而國內在中研院生醫所、工研院、甚至台灣創投生技公司也正在發展,因此就領先及追求卓越的觀點,再來建立這種關鍵技術,我們也不具競爭力。 在功能執行者蛋白質 (protein) 基因体 (即所謂的 proteomics) - 這個則與上述兩者有顯著的不同,DNA 與 RNA 為化學特性相當一致的分子,易於分析。而蛋白質為執行種種生物功能;而有多樣且複雜的化學特性,要做一個全面的分析,技術上相當困難,就是該進入的 technical threshold 很高。在世界各地,已有幾個先進的實驗室在進行,但技術不易複製或繁衍出去,原因在此。在台灣也還沒有一個進行中的 proteomics center。但生物功能真正執行者為蛋白質,它的很多特性不是由 DNA 或 RNA 分析就可得知,比如近年來最熱門的訊息傳導,涉及蛋白質的磷酸化,必需靠直接蛋白質分析,因此蛋白質的實驗分析,在功能上有絕對的需要。台大在這方面,傳統已有很好的化學、生化、蛋白分析的團隊,如果能具体整合,專心合作,將有可能成為領先的地位,也可以服務台灣整個研究社區。因此,我們希望能以 proteomics facility 的建立為核心關鍵技術。
二、將以那種觀點切入後基因体研究,取得成果? DNA
及 RNA
基因体的研究,將儘快把人類生物密碼及表現訊息依序排列出來,如同將英文字母依順序排在一本大字典裏,但是這個是靜態且為潛在
(potential)
訊息,這些基因有的生物功能仍然需積極瞭解。生物醫學的研究,在
post-genomics
仍有走不完的路。基因体資料好比給我們一個地圖,實際的風景,要親臨現場才能了解。我們在病毒學研究歷史上已充分突顯這個限制。比如
B
型肝炎病毒基因体在二十年前已完全解出,只含四個基因,但二十年後,仍有許多
B
型肝炎的問題未解。人類基因体有十萬個基因,將要多少年去了解?因此生物醫學研究者不需惶恐,要冷靜思考,如何利用基因体資料加速生物醫學的發現。 對醫學研究者而言,眼前是一個黃金時代,人類所以產生疾病,有一部分是基因体有天然的變異
(natural variation 或 diversity),這可看做廣義的生物多型性或多樣性
(polymorphism)。而這種特異點遺傳疾病,特別清楚,多半是某一個或幾個基因發生的變異,導致表現型異常。所以如果能針對遺傳相關的疾病家族,加以分析,決定與基因体那一片斷或區間有密切的連鎖關係,我們就可以利用基因体字典,尋找該區間有的基因,而快速的縮小搜尋範圍,幫忙找到致病基因,這是目前盛行的定位選殖
(positional cloning)
策略。 在生物醫學界,如生物學是觀察生物体的歧異性;人類學則是觀察、記錄人類表現型之差異。而醫學是看人類生理、病理表現型的差異,理論上只要累積足夠的案例,就可以進行與相關基因的連鎖分析
(linkage analysis),而幫忙找出目標基因。這種分析,在單基因或性聯基因的遺傳疾病上,特別有成果。因此基因体研核心研究室,將建立
泛基因体的連鎖分析
技術。與臨床醫師合作,如果有良好的臨床案例以及遺傳家族,就可以加以分析,快速的解決問題。 在
RNA
基因体上亦然,技術上已相當成熟,而且有多家生技公司可做商業服務。醫學研究者要思考的是,如何能用晶片或微列矩陣來解決研究或臨床上的問題;月前
MIT 的 Eric Lander
就用這個方法來作白血病的分類,可與目前疾病分類方法互補,這些都是值得發展的方向。 結論只有兩句:基因体研究團隊或公司,有 關鍵性技術,但仍沒 適用的對象;而醫學界有許多潛在可用的 對象,但沒有 關鍵技術。所以目前重點在做高品質的臨床研究,仔細尋找並耐心累積研究對象 (就是表現型清楚的臨床案例),再運用基因体研究技術找到致病原因 (或基因)。
三、後基因體之醫學
- 由分子醫學進到數位醫學,需要跨領域的合作及領導 生物醫學自進入分子生物後,就可以開始用精確的語言及方式來描述生物反應,成果有目共睹。但基因体研究,進一步將生物及分子,拆解為這些生物醫子的組合單位
(如核甘酸、胺基酸等);而且一次就要表示大量的巨分子。這些情況,將使生物行為、反應的描述,由巨分子層次,進而變為巨分子組成單位。比如一個基因体,可看為一個巨分子組合体,共含三十億單位,每個單位可以由四個遺傳密碼
(數位)
代表,人類基因体因此可以數位化。未來十幾二十年,有可能每個人的基因体資料都以一個
Giga Chip
來隨身攜帶;而疾病表現型、藥物特異性,則以各種特化
(specialized)
的晶片代表,提供醫療上的重要參考。由此觀點,醫學由分子醫學的層次,進一步到數位醫學,這裏的前景及機會,實在不可限量。 而儲存、解讀人類基因体,是一個巨大的科技挑戰,生物學研究本身只能提供 data;需要生物、資訊甚至語言學、數學家一起來組合、架構及解讀這個 data base。這過程不僅是知識跨領域的探險,有科學上創新的成就;也是從資料庫淘金 (data-mining)。比如開發解讀軟体程式,來幫忙找到與重要疾病相關的基因,將有極大的生技發展及醫藥應用潛力。而對這樣的挑戰及機會,台大以多元、綜合大學,如能有卓越的領導,將可能 put NTU in the map。 |
▲ 目錄 |
|
▲ 目錄 |
||
本文終 |
▲ TOP |